Un estudio publicado en Nature Medicine identificó cambios en proteínas de la sangre asociados con la transición a la menopausia y encontró que esa firma molecular también se relacionó con indicadores de envejecimiento cerebral y resultados cognitivos menos favorables en etapas posteriores de la vida. La investigación integró información de varias cohortes y analizó datos de cerca de 15.000 mujeres.
Los investigadores encontraron que la menopausia espontánea estuvo acompañada por modificaciones en procesos inflamatorios, sinápticos, metabólicos y relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Estas señales mostraron una relación más estrecha con los cambios hormonales propios de la menopausia que con la edad cronológica de las participantes.
El trabajo aporta una aproximación molecular a una etapa de la salud femenina que también ha ganado espacio en la discusión sobre atención integral. En CONSULTORSALUD se ha abordado previamente la necesidad de ampliar la mirada sobre la salud de las mujeres durante la menopausia, más allá de sus manifestaciones inmediatas y considerando sus posibles implicaciones a largo plazo.
Proteínas en sangre muestran cambios durante la transición menopáusica
La primera fase del estudio incluyó 80 mujeres de entre 43 y 58 años, clasificadas mediante criterios estandarizados según estuvieran en premenopausia, perimenopausia o posmenopausia. La muestra estuvo conformada por 30 mujeres premenopáusicas, 26 perimenopáusicas y 24 posmenopáusicas, además de 36 hombres utilizados para determinados análisis comparativos.
El equipo analizó 118 proteínas relacionadas principalmente con el sistema nervioso central. Después de ajustar los resultados por edad, identificó 16 proteínas con niveles más elevados en las mujeres posmenopáusicas frente a las premenopáusicas, vinculadas con procesos inmunológicos, inflamatorios, neuronales, metabólicos y neurodegenerativos.
A partir de esas proteínas, los investigadores construyeron una puntuación proteómica capaz de resumir los principales cambios moleculares identificados. El indicador aumentó progresivamente entre la premenopausia, la perimenopausia y la posmenopausia, lo que permitió estudiar posteriormente si ese patrón también estaba presente en poblaciones independientes.
Los cambios se relacionaron más con las hormonas que con la edad
Uno de los principales hallazgos fue que la firma proteómica parecía estar relacionada de manera más estrecha con el entorno hormonal de la menopausia que con el envejecimiento cronológico. Aunque inicialmente la edad se relacionó con puntuaciones proteómicas más altas, esa asociación dejó de ser significativa después de considerar la etapa menopáusica.
Los análisis mostraron además una relación inversa entre la puntuación proteómica y los niveles de estradiol, y una asociación positiva con la hormona foliculoestimulante. Cuando las hormonas y la edad fueron evaluadas simultáneamente, esta última no mantuvo una asociación significativa con la puntuación obtenida.
Los investigadores también observaron que algunas señales inflamatorias fueron más pronunciadas en mujeres con síntomas vasomotores. Sin embargo, las asociaciones variaron según el síntoma y la proteína estudiada, por lo que los resultados no permiten utilizar actualmente estos cambios como una prueba clínica individual para determinar riesgo neurológico.
Una segunda cohorte confirmó cambios en 1.300 proteínas
Los resultados fueron evaluados posteriormente en una muestra independiente del UK Biobank formada por 2.814 mujeres de entre 45 y 60 años. Los investigadores compararon grupos de mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas con mujeres posmenopáusicas emparejadas por edad.
En esta segunda población, 1.300 de las 2.923 proteínas estudiadas mostraron diferencias según la etapa menopáusica. De ellas, 1.146 presentaron niveles superiores y 154 niveles inferiores entre las mujeres posmenopáusicas, lo que representó aproximadamente el 44 % de las proteínas evaluadas.
El análisis identificó una mayor representación de procesos inflamatorios y catabólicos, junto con señales relacionadas con envejecimiento biológico en diferentes sistemas. Entre ellas aparecieron patrones asociados con envejecimiento cerebral y celular, lo que permitió a los investigadores explorar posteriormente su relación con resultados cognitivos en mujeres de mayor edad.
La firma proteómica se relacionó con resultados cognitivos en cuatro cohortes
Para establecer si los cambios moleculares identificados durante la menopausia podían tener relación con la salud cerebral posterior, el equipo aplicó la puntuación proteómica a cuatro cohortes independientes de mujeres mayores. En conjunto, estos análisis incluyeron 11.925 participantes con edades promedio entre 60,7 y 72,1 años.
En dos cohortes con aproximadamente cinco años de seguimiento, una mayor puntuación proteómica se asoció con una evolución cognitiva menos favorable. El mismo patrón apareció en otra población en la que las mujeres con puntuaciones superiores presentaron un menor desempeño cognitivo global.
El análisis de mayor tamaño utilizó datos de 11.059 mujeres del UK Biobank sin demencia conocida al inicio. Durante un seguimiento promedio de 15,7 años, una puntuación proteómica más alta se asoció con un mayor riesgo de diagnóstico posterior de enfermedad de Alzheimer, con un hazard ratio de 1,15 y un intervalo de confianza del 95 % entre 1,01 y 1,31.
¿Los cambios asociados con la menopausia significan mayor riesgo de demencia?
Los resultados no permiten afirmar que la menopausia cause demencia ni que la firma proteómica identificada determine qué mujeres desarrollarán una enfermedad neurodegenerativa. El estudio encontró asociaciones entre determinados patrones moleculares y resultados cognitivos posteriores, pero estos hallazgos no establecen una relación causal.
Esta distinción también aparece en los propios resultados. Aunque la puntuación proteómica se asoció con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer en el UK Biobank, no se encontró una asociación estadísticamente significativa con demencia por cualquier causa, demencia vascular o demencia frontotemporal.
Además, las proteínas individuales relacionadas con los resultados cognitivos no fueron exactamente las mismas en todas las cohortes. Para los investigadores, esto sugiere que podría existir un patrón biológico coordinado entre múltiples proteínas, en lugar de un único marcador responsable de la asociación observada.
¿Qué aporta el estudio a la investigación sobre salud cerebral femenina?
La investigación plantea que la transición menopáusica puede constituir una etapa relevante para estudiar señales biológicas relacionadas con el envejecimiento cerebral. El interés se concentra especialmente en identificar cambios que aparecen durante la mediana edad, antes de la etapa en la que habitualmente se manifiestan clínicamente las enfermedades neurodegenerativas.
Los autores consideran que estas firmas moleculares podrían contribuir a la investigación de futuros biomarcadores y a comprender mejor por qué los procesos de envejecimiento cerebral presentan diferencias entre las mujeres. No obstante, los resultados actuales corresponden a investigación y no establecen una herramienta diagnóstica o predictiva para la práctica clínica.
El estudio amplía así el conocimiento sobre los cambios biológicos que acompañan a la menopausia y muestra que algunas de esas señales pueden seguir relacionadas con la salud cognitiva años después. La siguiente cuestión será determinar, mediante estudios longitudinales, cuáles de estos patrones tienen valor para anticipar trayectorias de envejecimiento cerebral y cuáles representan únicamente cambios propios de esta transición biológica.
