Dejémonos de melindres: a genotipificar más en oncología, y punto

La genotipificación del cáncer es una realidad que impacta el manejo del cáncer. Debemos realizarla con mayor frecuencia. Por: Mauricio Lema Medina. Hematooncólogo.
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Por cáncer definimos un conjunto de enfermedades en las que daño en el ADN determina proliferación celular descontrolada, diseminación a distancia, y muerte del huésped. Tradicionalmente, se le nombra basado en el sitio y célula donde se origina. Por ejemplo, cáncer de mama es el nombre que se le da a los tumores que se originan en la mama. De igual forma pasa con el cáncer de colon, pulmón, próstata, melanoma, gástrico, ovario, etc. Como cada uno tiene un nombre definido, siempre se piensa que los cánceres de un mismo sitio tienen comportamientos similares entre sí.

Sin embargo, desde hace mucho tiempo se sabe que no es así. Surgen los subtipos de cáncer. Muchas diferencias en el comportamiento clínico y respuesta al tratamiento pueden ser identificadas por patólogos en el microscopio, o con tinciones especiales. Se empieza a evidenciar, por ejemplo, que cáncer de mama triple negativo se parece más en su comportamiento a cáncer de ovario seroso de alto grado, que a uno de mama con receptores hormonales positivos.

En el cáncer de pulmón, se reconocieron las variedades de cáncer de pulmón de células pequeñas, células no pequeñas, adenocarcinomas, carcinomas escamocelulares, etc. La distinción de estos subtipos es importante desde el punto de vista pronóstico y predictivo. Gran parte del avance de la oncología de las últimas décadas en oncología, ha sido predicado en el reconocimiento de las diferencias entre esos subtipos, y su aplicación a la práctica diaria. Los cánceres de mama HER2+ se tratan en forma diferente a los cánceres Luminales, y – como ya se mencionó – ambos se tratan de manera distinta a los cánceres de mama triple negativos. Estos avances han sido importantes, y han permitido el refinamiento del tratamiento oncológico que beneficia a los pacientes.

Sin embargo, existe un nivel de complejidad adicional, uno que el patólogo no está en condiciones de resolver con sus herramientas convencionales de microscopio y tinciones. Se trata de la subdivisión de tumores basados en las características específicas de las mutaciones que determinan la biología tumoral. Existen mutaciones de genes críticos que explican el inicio, mantenimiento y evolución del fenotipo oncológico. Algunos de estos genes mutados se activan en forma continua causando que las células tumorales proliferen, o no se mueran, o ambas. Otros genes, se apagan, permitiendo la proliferación de células de tumores incipientes que deberían ser destruidas proliferen sin control. Gran parte del siglo 20 y lo que se lleva del siglo 21 se ha dedicado en esclarecer muchos de estos mecanismos moleculares del cáncer. Un reporte preliminar sobre anormalidades genómicas en cáncer diría que se han encontrado muchas cosas. Ese mismo reporte tendría que admitir que existe mucho camino por recorrer. Pero, está claro que ya no se puede considerar el tratamiento oncológico de muchos escenarios clínicos sin un conocimiento mínimo del estado mutacional del cáncer. A esto se le llama genotipificación o perfilación genética, o perfilación genómica del cáncer.

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Mutaciones y terapias en oncología

Tal vez el ejemplo más importante es el cáncer de pulmón. Como ya se mencionó, desde hace muchos años se reconocen varios subtipos histológicos que tienen un comportamiento biológico distinto. El más común es el cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso, que incluye al adenocarcinoma como su exponente más importante. Pues bien, este subgrupo constituye aproximadamente el 60% de los cánceres de pulmón. Más importante aún, en este subgrupo se detectan mutaciones conductoras, esas que son determinantes para el fenotipo oncológico. Muchas de ellas, pueden ser objeto de tratamiento con manipulación farmacológica; usualmente, con terapia dirigida, que buscan detener – así sea por un tiempo – la proliferación celular que causa el cáncer. La más frecuente es el conjunto de mutaciones en el gen EGFR. Existen, además de la mencionada, otras mutaciones que conductoras en otros genes como el ALK/EML4, ROS1, RET, MET, HER2, BRAF, NTRK, etc.

Cada una de ellas, es susceptible a manipulación farmacológica, con resultados espectaculares en cuanto a la capacidad de disminuir la carga tumoral en una proporción grande de pacientes. Algunas de estas alteraciones cuando son tratadas con terapia dirigida le ofrecen al paciente años de vida con calidad que no hubieran sido posibles si no se les hubiera detectado, y tratado, apropiadamente. Sabemos que todo esto funciona en entorno metastásico (cuando la enfermedad está diseminada); pero ya se están vislumbrando escenarios en los que el beneficio se observa cuando se indica terapia dirigida en pacientes con enfermedad no metastásica y que exhiben mutación del EGFR.

En el cáncer de colon metastásico, la determinación de la mutación del KRAS (y similares) y BRAF, permiten diseñar el tratamiento apropiado con más probabilidades de funcionar. En algunas pacientes con cáncer de mama metastásico, la determinación de la mutación en línea germinal (heredadas) de los genes BRCA1, o las mutaciones somáticas (en el tumor) del ESR1, o del PIK3Ca, tienen impacto directo en el manejo farmacológico, con implicación real en el manejo. En pacientes con la histología más común y agresiva de cáncer de ovario, se debe establecer el estado mutacional de BRCA1/2 en línea germinal y somática (si la germinal es negativa). También con implicaciones terapéuticas importantes.

Quiero alertar al lector, que la cosa se complica. Existe anormalidades genéticas que pueden ocurrir en una amplia gama de tumores, y que pueden ser objeto de tratamientos específicos. Me explico, un paciente con una anormalidad que se llama inestabilidad microsatelital alta, se beneficia de inmunoterapia contemporánea, tanto si el tumor primario fue un cáncer de colon, o uno de endometrio, por decir un ejemplo. Otros pacientes tienen una carga mutacional tumoral alta, que significa que las enzimas que reparan los errores en la copia del ADN no los corrigen como es debido, y se van acumulando. Ello propicia el desarrollo de cáncer, pero también favorecen la respuesta al tratamiento con inmunoterapia.

Tanto la inestabilidad microsatelital alta como la carga mutacional alta pueden ser causados por la deficiencias de los sistemas de reparación de pares de ADN, y otras enzimas (POLE). La identificación de estas aberraciones en las células tumorales pueden obtener beneficios que no estarán disponibles a quienes no se los detecten. El último ejemplo que se mencionará es la mutación del NTRK, que puede ocurrir en MUCHOS tipos de cáncer. Cuando se usan inhibidores de NTRK se obtienen respuestas espectaculares. La inestabilidad microsatelital, las cargas mutacionales tumorales altas, y las mutaciones de NTRK, han dado origen al aprobaciones de medicamentos en los Estados Unidos y Europa que son tumoro-agnósticas. Es decir, no es importante cuál es el tumor primario, sino la presencia de la anormalidad específica para indicar el tratamiento aprobado.

Como se aprecia, la oncología contemporánea requiere de la identificación de estas anormalidades en un vasto grupo de pacientes con enfermedad neoplásica, particularmente, en enfermedad avanzada. La tecnología que permite la identificación de todas estas anormalidades es la secuenciación paralela de varios genes para encontrar las alteraciones relevantes. Existen técnicas alternativas que son capaces de identificar un gen, pero como ya hay que evaluar varios genes en un solo espécimen, el agotamiento de tejido se convierte en barrera para la obtención de un diagnóstico molecular apropiado.

La apreciación de la necesidad no implica que no se aprecien también dificultades inherentes a este salto copernicano. Como se mencionó, mucho es lo que se desconoce. La atomización de las nosologías en cientos de anormalidades genómicas, cada una con su historia natural y su tratamiento ofrece retos inmensos hasta para la definición de cómo se deben realizar los estudios clínicos que sustentan la terapia dirigida. No se propugna por un mundo perfecto. Pero sí mejor.

Hasta en Colombia, hay medicamentos que se le pueden ofrecer a pacientes con mutaciones de esta naturaleza, y todos los días se observan avances científicos gigantescos en el área de terapia dirigida, que algún día llegarán también a nuestro país.  Todo esto se ha ido convirtiendo en realidad, progresiva. Pero, y este es el punto principal de este escrito, ya se llegó a esa masa crítica en donde debemos buscar con eficiencia las anormalidades genómicas relevantes para los diferentes cánceres de pulmón,  colon, algunos cánceres de mama, melanoma, y cáncer ginecológico, entre otros. Cada vez más, se requiere que esa secuenciación sea simultánea de varios genes. Nos alcanzó el futuro, lo debemos asumir.

El verdadero futuro es claro: la genómica del cáncer va a ser cada vez más relevante, y este escrito va a ser leído en el futuro con algo de desprecio por ese médico, hoy joven, que pensará: “¿y cómo hacían para tratar los pacientes sin genotipificación?”, algo parecido a lo pensamos hoy de la era del tratamiento oncológico antes de la tomografía axial computarizada.

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