En el reciente encuentro de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) 2024 en Lyon, Francia, se presentaron resultados preliminares de un ensayo de fase 1 que destacan la eficacia de AZD0780, el primer inhibidor oral de molécula pequeña de la proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9). Este fármaco no solo demostró reducir significativamente los niveles de colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) por sí solo, sino que también mostró un efecto sinérgico cuando se combinó con estatinas.
Resultados del ensayo para reducir los niveles del colesterol
En el estudio participaron 35 individuos con niveles elevados de colesterol LDL. Los resultados indicaron que la administración de AZD0780 redujo los niveles de colesterol LDL en al menos un 30% respecto a los valores iniciales. Más impresionante aún, un subanálisis del ensayo reveló que la combinación de AZD0780 con la estatina rosuvastatina llevó a una reducción del 78% en los niveles de colesterol LDL, sugiriendo un efecto sinérgico entre los dos compuestos.
Rick Vega, PhD, director de Investigación y Desarrollo Clínico Temprano en Cardiovascular, Renal y Metabolismo de AstraZeneca BioPharmaceuticals R&D, destacó el potencial de AZD0780 como una opción atractiva de primera línea para alcanzar los niveles recomendados de colesterol LDL en pacientes. Vega afirmó que el fármaco es seguro, bien tolerado y presenta una excelente biodisponibilidad oral, subrayando la gran necesidad de terapias orales dado que el 80% de las personas en alto y muy alto riesgo no alcanzan los objetivos de colesterol LDL establecidos en las directrices de la ESC y la EAS.
Debate en la comunidad médica
Sin embargo, los resultados provocaron un intenso debate. Evan Stein, MD, PhD, director científico y cofundador de LIB Therapeutics, cuestionó la existencia de una sinergia real entre la inhibición de PCSK9 y las estatinas, algo que, según él, no se ha observado en estudios previos. Otros miembros de la audiencia sugirieron que las diferencias iniciales en los niveles de colesterol LDL entre las distintas partes del estudio podrían explicar el supuesto efecto sinérgico.
Vega respondió a las críticas afirmando que el estudio sigue en curso y que los datos son preliminares. Los niveles de colesterol LDL se midieron tanto mediante mediciones directas como por ultracentrifugación, y los resultados fueron consistentes entre ambas evaluaciones. Sin embargo, reconoció una diferencia en los niveles iniciales de colesterol LDL entre el ensayo principal y el subestudio combinado.
Cuestionamientos a los métodos estadísticos
Un miembro de la audiencia criticó los métodos estadísticos utilizados para examinar la sinergia entre AZD0780 y rosuvastatina, sugiriendo que el modelo de independencia de Bliss empleado es demasiado complejo para esta situación. Además, señaló la falta de una explicación biológica para la sinergia observada.
Vega admitió que aún no se puede excluir la posibilidad de que los resultados se deban a la metodología de medición del colesterol LDL y que se necesita confirmar estos hallazgos con conjuntos de datos más amplios. En el subestudio de terapia combinada, se exigió a los participantes que lograran una reducción del colesterol LDL del 30% con rosuvastatina antes de recibir AZD0780. Esto generó dudas sobre si se estaba seleccionando a individuos más propensos a responder al tratamiento.
