La terapia triple contra cáncer de páncreas desarrollada por el grupo de Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha logrado eliminar por completo tumores pancreáticos en modelos de ratón, con una respuesta duradera y sin evidencia de resistencias tras el tratamiento. Los resultados fueron publicados en la revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), con Carmen Guerra como co-autora principal y Vasiliki Liaki y Sara Barrambana como primeras autoras.
Los tratamientos más recientes para cáncer de páncreas que atacan dianas moleculares (como KRAS) suelen funcionar solo por un tiempo limitado. En pocos meses el tumor puede adaptarse y volverse resistente, por lo que el fármaco deja de hacer efecto. Frente a ese límite, el CNIO describe en ratones una estrategia distinta; en lugar de bloquear KRAS en un solo punto, lo bloquea en tres puntos de la misma vía, con una terapia combinada triple, para evitar que aparezcan esas resistencias.
Según señalan los autores en PNAS, “estos estudios abren una vía para diseñar nuevas terapias combinadas que puedan mejorar la supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas [el cáncer de páncreas más común]”, y añaden que “estos resultados marcan el rumbo para desarrollar nuevos ensayos clínicos”, aunque sin plantearlo como un paso inmediato.
Cáncer de páncreas y límites de los tratamientos disponibles
En España se diagnostican cada año más de 10.300 casos de cáncer de páncreas. Se trata de uno de los tumores descritos como más agresivos, asociado con frecuencia a una detección en fases avanzadas y a la falta de terapias eficaces, factores que contribuyen a que la supervivencia a cinco años tras el diagnóstico sea inferior al 10%, según la información incluida en el material del CNIO.
En el terreno terapéutico, se recuerda que los primeros fármacos dirigidos a dianas moleculares para cáncer de páncreas se aprobaron en 2021, después de “medio siglo sin mejoras respecto a la quimioterapia convencional”. Estos medicamentos se orientan a bloquear la acción de KRAS, un gen mutado en el 90% de las personas con cáncer de páncreas.
No obstante, en el propio planteamiento del CNIO se subraya que la eficacia clínica de estos inhibidores es modesta en el tiempo: “al cabo de unos meses el tumor se vuelve resistente”. Esa aparición de resistencias constituye el foco directo del estudio liderado por Barbacid, descrito también como pionero en la investigación de KRAS y en el desarrollo de modelos animales para cáncer de páncreas.
¿Cómo logra la terapia triple contra cáncer de páncreas evitar resistencias en los modelos animales?
La estrategia presentada por el grupo del CNIO se basa en bloquear la acción del oncogén KRAS en tres puntos, en lugar de hacerlo en un único punto. El material lo explica con una comparación: “es más difícil que una viga se parta si se la fija al techo por tres sitios, en lugar de solo en un punto”.
En el plano experimental, el equipo reporta que, tras eliminar genéticamente tres moléculas de la vía de señalización de KRAS en modelos de ratón, los tumores desaparecieron de manera permanente. En el resumen del artículo se precisa que la ablación se dirigió a tres nodos involucrados en rutas downstream (RAF1), upstream (EGFR) y orthogonal (STAT3) de la señalización de KRAS.
Para trasladar la lógica de esa intervención múltiple a una opción farmacológica, el equipo utilizó una combinación de tres componentes: un inhibidor de KRAS disponible para estudios experimentales, un fármaco aprobado para ciertos adenocarcinomas de pulmón y un degradador de proteínas.
Resultados preclínicos reportados en PNAS con daraxonrasib, afatinib y SD36
El tratamiento se aplicó a tres modelos de ratón de adenocarcinoma ductal de páncreas. En ellos, los autores describen “una regresión significativa y duradera de estos tumores experimentales sin provocar toxicidades significativas”, según la redacción incluida en el material.
“Este estudio describe una terapia triple combinada (…) que induce la regresión robusta de modelos experimentales de adenocarcinoma ductal de páncreas, y evita la aparición de resistencias. Esta triple combinación es bien tolerada en ratones”, afirman en PNAS.
El alcance se concreta además con un dato temporal; la combinación “indujo la regresión completa de tumores ortotópicos de PDAC sin evidencia de resistencia tumoral durante más de 200 días tras el tratamiento”. El texto también señala que el esquema produjo una regresión significativa en tumores de ratón genéticamente diseñados y en modelos derivados de pacientes (xenoinjertos PDX), “en ausencia de recaídas”.
Ensayos clínicos: horizonte señalado, pero sin condiciones aún para iniciarlos
El propio Barbacid introduce una advertencia explícita sobre la traslación clínica inmediata. “Aún no estamos en condiciones de llevar a cabo ensayos clínicos con la triple terapia”, subraya el jefe del Grupo de Oncología Experimental del CNIO.
“El camino para optimizar la terapia de triple combinación descrita aquí para su uso en un escenario clínico no será fácil”. Aun así, la publicación plantea una expectativa de futuro: “A pesar de las limitaciones actuales, estos resultados podrían abrir la puerta a nuevas opciones terapéuticas para mejorar el resultado clínico de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas en un futuro no muy lejano”.
Los autores plantean que estos hallazgos orientan el diseño de futuros ensayos clínicos con potencial de beneficio para pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC), aunque subrayan que su aplicación está condicionada por las limitaciones que ellos mismos describen.
Financiación y respaldo institucional del estudio
El estudio fue financiado por la Fundación CRIS Contra el Cáncer; el Consejo Europeo de Investigación (ERC); la Agencia Estatal de Investigación en cofinanciación con el Fondo de Desarrollo Regional Europeo; fondos Next Generation de la Unión Europea; el Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERONC); y el Instituto de Salud Carlos III, según la información proporcionada.
Con la publicación en PNAS, el CNIO reporta un resultado preclínico que se centra en un punto crítico del cáncer de páncreas; el bloqueo de resistencias asociadas a terapias dirigidas a KRAS. El texto, sin embargo, deja establecido que el avance se mantiene en el ámbito experimental, mientras se plantean las etapas de optimización necesarias antes de una eventual evaluación clínica.
