La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) concedió la aprobación acelerada de dostarlimab (Jemperli, de GSK) para adultos con cáncer de recto localmente avanzado en estadios II y III, cuyos tumores presentan alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de apareamiento del ADN (dMMR). La autorización se fundamenta en resultados clínicos que muestran respuestas sostenidas al tratamiento en pacientes seleccionados mediante pruebas autorizadas por la agencia.
La decisión se apoya principalmente en el ensayo AZUR-1, desarrollado con 154 pacientes sin tratamiento previo, y en un segundo estudio multicéntrico de 50 participantes. Ambas investigaciones evaluaron la respuesta clínica a dostarlimab y aportaron información sobre pacientes que permanecieron bajo seguimiento sin recibir cirugía ni quimiorradiación para el cáncer de recto durante los periodos descritos.
FDA aprueba dostarlimab tras evaluar los resultados del ensayo AZUR-1
El estudio AZUR-1 (NCT05723562) fue un ensayo multicéntrico, abierto y de un solo grupo que incluyó a 154 pacientes con cáncer de recto localmente avanzado en estadios II y III, con MSI-H o dMMR confirmado y sin tratamiento previo. Los participantes recibieron dostarlimab en dosis de 500 mg por vía intravenosa cada tres semanas, durante un máximo de nueve ciclos, salvo progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
La evaluación de la respuesta tumoral se realizó mediante endoscopia, resonancia magnética rectal y tomografías de tórax, abdomen y pelvis. Estas pruebas se efectuaron durante las semanas 6 y 12, así como aproximadamente tres semanas después de completar el tratamiento, con el objetivo de determinar la respuesta clínica y orientar las decisiones posteriores.
Los pacientes que alcanzaron respuesta clínica completa en las primeras evaluaciones posteriores al tratamiento ingresaron en un periodo de manejo no operatorio. Durante esta etapa recibieron seguimiento mediante diferentes pruebas cada cuatro meses durante los primeros dos años y cada seis meses posteriormente, mientras que quienes no alcanzaron respuesta completa o presentaron recurrencia o progresión fueron evaluados para recibir tratamiento convencional según el criterio del investigador.
¿Cuáles fueron los principales resultados clínicos de dostarlimab?
El principal criterio de eficacia fue la respuesta clínica completa sostenida durante 12 meses, conocida como cCR12, evaluada mediante revisión central independiente. Entre los 116 pacientes evaluables, el 47 % alcanzó este resultado, mientras que otros 38 pacientes, equivalentes al 33 %, habían logrado una respuesta clínica completa, pero todavía no completaban los 12 meses de seguimiento al momento del análisis.
La tasa de respuesta objetiva fue del 79 % según la revisión central independiente. Por su parte, la evaluación realizada por los investigadores registró una respuesta clínica completa sostenida durante 12 meses del 68 % entre 144 pacientes evaluables y una tasa de respuesta objetiva del 82 %.
Los principales resultados del ensayo AZUR-1 se resumen a continuación.
| Indicador | Resultado |
|---|---|
| Pacientes tratados | 154 |
| Respuesta clínica completa sostenida a 12 meses, revisión independiente | 47 % de 116 pacientes evaluables |
| Pacientes con respuesta clínica completa y seguimiento inferior a 12 meses | 38 pacientes (33 %) |
| Pacientes con respuesta casi completa | 44 pacientes (38 %) |
| Tasa de respuesta objetiva, revisión independiente | 79 % |
| Respuesta clínica completa sostenida a 12 meses, evaluación del investigador | 68 % de 144 pacientes evaluables |
| Tasa de respuesta objetiva, evaluación del investigador | 82 % |
| Pacientes sin tratamiento adicional ni progresión | 110 pacientes (71 %) |
| Mediana de seguimiento comunicada | 26,3 meses |
De los 154 pacientes tratados, 110 (71 %) recibieron únicamente dostarlimab, sin necesidad de tratamientos adicionales y sin progresión de la enfermedad durante el seguimiento disponible. Otros 26 (17 %) fueron sometidos a cirugía, 13 (8 %) recibieron tratamiento sistémico adicional o radioterapia, uno presentó progresión sin tratamiento posterior y cuatro abandonaron el estudio o se perdieron durante el seguimiento.
Con una mediana de seguimiento de 26,3 meses, no se registró progresión entre quienes alcanzaron respuesta clínica completa sostenida, respuesta clínica completa o respuesta casi completa. Además, de los 15 pacientes sometidos a cirugía después de recibir únicamente dostarlimab por hallazgos de imagen que sugerían una respuesta incompleta, 12 presentaron respuesta patológica completa.
Un segundo estudio registró una respuesta clínica completa sostenida del 93 %
La FDA también evaluó el ensayo NCT04165772, una investigación multicéntrica, abierta y de un solo grupo dirigida por investigadores, que incluyó a 50 pacientes con cáncer de recto localmente avanzado MSI-H o dMMR en estadios II y III, sin tratamiento previo. Los participantes recibieron dostarlimab a una dosis de 500 mg por vía intravenosa cada tres semanas, durante nueve ciclos.
En esta investigación, la respuesta clínica completa sostenida durante 12 meses alcanzó el 93 %, con un intervalo de confianza del 95 % entre el 82 % y el 99 %. La tasa de respuesta objetiva fue del 100 %, con un intervalo de confianza del 95 % entre el 93 % y el 100 %.
Ninguno de los participantes recibió quimiorradiación ni cirugía para el tratamiento del cáncer de recto durante el estudio. Entre los 27 pacientes que completaron al menos tres años de seguimiento, uno presentó una recurrencia local tratada mediante linfadenectomía, otro se retiró de la investigación y uno falleció por una causa no relacionada con la enfermedad estudiada.
Estos resultados formaron parte de la evaluación de eficacia realizada por la FDA, junto con los datos de AZUR-1. Las investigaciones aportaron información sobre la respuesta clínica sostenida y la evolución de pacientes tratados con dostarlimab bajo los esquemas y periodos de seguimiento establecidos.
Seguridad y advertencias relacionadas con dostarlimab
La información de prescripción de dostarlimab incluye advertencias y precauciones relacionadas con diferentes complicaciones que pueden presentarse durante su utilización. La FDA identificó cuatro categorías principales de riesgos que deben considerarse en el tratamiento.
- Reacciones adversas inmunomediadas
- Reacciones relacionadas con la infusión
- Complicaciones del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
- Toxicidad embriofetal
La dosis recomendada para esta indicación es de 500 mg de dostarlimab cada tres semanas, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable, durante un máximo de nueve ciclos.
La FDA indicó que la información completa de prescripción de Jemperli estaría disponible en su plataforma oficial Drugs@FDA. Asimismo, recordó que los profesionales sanitarios deben notificar los acontecimientos adversos graves sospechosos de estar relacionados con medicamentos mediante el sistema MedWatch.
Aprobación acelerada y revisión internacional mediante Project Orbis
La evaluación regulatoria de dostarlimab se desarrolló bajo Project Orbis, iniciativa del Centro de Excelencia Oncológica de la FDA que facilita la presentación y revisión coordinada de medicamentos contra el cáncer entre autoridades regulatorias internacionales.
En este procedimiento participaron Health Canada, el Ministerio de Salud de Israel, Swissmedic de Suiza y la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA). Al momento del anuncio de la FDA, las evaluaciones de la solicitud continuaban en las demás agencias participantes.
La revisión también utilizó el programa Real-Time Oncology Review, que facilita la presentación anticipada de datos antes de completar la solicitud, y Assessment Aid, una herramienta voluntaria destinada a apoyar la evaluación regulatoria.
La FDA aprobó la solicitud cuatro meses antes de la fecha objetivo prevista. El trámite formó parte del programa piloto de vales de revisión de prioridad nacional del comisionado de la agencia, recibió revisión prioritaria y contó con la designación de terapia innovadora para dostarlimab.
¿Qué representa la aprobación de dostarlimab para el cáncer de recto MSI-H o dMMR?
La autorización incorpora dostarlimab como una opción de tratamiento para adultos con cáncer de recto localmente avanzado en estadios II y III que presentan MSI-H o dMMR, determinados mediante una prueba autorizada por la FDA. Los resultados considerados por la agencia incluyen respuestas clínicas completas sostenidas y pacientes que permanecieron sin tratamiento adicional ni progresión durante el seguimiento disponible.
En AZUR-1, el manejo no operatorio se aplicó a pacientes con respuesta clínica completa y contempló evaluaciones periódicas para identificar posibles recurrencias. Quienes no alcanzaron esa respuesta, o presentaron progresión, fueron considerados para tratamiento convencional según el criterio del investigador.
La aprobación acelerada se fundamenta en los resultados comunicados por los dos ensayos clínicos, ambos abiertos y de un solo grupo. La información presentada por la FDA permite conocer las respuestas observadas en estas poblaciones, sin establecer comparaciones directas de eficacia frente a tratamientos que no fueron evaluados mediante grupos de control en las investigaciones descritas.
¿Cuáles son las consideraciones para la utilización clínica de dostarlimab?
La selección de los pacientes requiere confirmar los biomarcadores MSI-H o dMMR mediante una prueba autorizada por la FDA para tumores sólidos. La indicación aprobada corresponde específicamente a adultos con cáncer de recto localmente avanzado en estadios II y III que cumplen estas características.
El tratamiento se administra cada tres semanas durante un máximo de nueve ciclos, con interrupción en caso de progresión o toxicidad inaceptable. En AZUR-1, la evaluación de respuesta mediante endoscopia, resonancia magnética rectal y tomografías permitió determinar qué pacientes ingresaban a seguimiento no operatorio y cuáles requerían una evaluación para tratamiento convencional
Nota editorial: La información de este artículo tiene fines informativos y de divulgación sectorial. No sustituye la valoración clínica de un profesional de la salud facultado para su ejercicio. Toda decisión relacionada con medicamentos debe considerar el registro sanitario vigente, la información aprobada por INVIMA y la valoración del profesional tratante.
