INHIBIDORES SGLT2: de protectores cardio-renales a protectores cerebro-cardio-renales

"Serán los grandes estudios clínicos que nos demuestren si efectivamente estos medicamentos podemos llamarlos de manera contundente MEDICAMENTOS NEURO-PROTECTORES" concluye el Dr. Jorge Rico
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En esta columna el Dr. Jorge Rico Fontalvo, nefrólogo y actualmente coordinador del comité de nefrodiabetes de la Sociedad Latinoamericana de Nefrología e HTA (SLANH), hace una reflexión de  este este grupo de medicamentos, que no solo son  antidiabéticos sino que además  han demostrado efectos  cardionefroprotectores y recientemente también parece  que tienen efectos neuroprotectores.

DIABETES TIPO 2: INHIBIDORES SGLT-2 Y SU ROL ACTUAL

Los inhibidores SGLT-2 ( SGLT-2 inh) son un nuevo grupo de medicamentos antidiabéticos que han contribuido a revolucionar  el manejo de los pacientes diabéticos. Esto dado no solamente por sus efectos en el control metabólico como reducción de la glucemia, pérdida de peso con poco riesgo de hipoglucemia, sino también por sus importantes efectos protectores a nivel cardiovascular y renal. Por tal motivo, este grupo de medicamentos se han posicionado al igual que la metformina como medicamentos de primera línea cuando el paciente diabético tiene enfermedad cardiovascular establecida, alto riesgo cardiovascular, falla cardíaca o enfermedad renal.

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SGLT-2 INH: ¿EL EFECTO CARDIO Y NEFRO PROTECTOR SOLO ES PARA EL PACIENTE DIABÉTICO?

Los SGLT-2 inh más importantes y estudiados a nivel mundial son tres medicamentos: la canagliflozina, empagliflozina y la dapagliflozina. En Colombia, disponemos solo de los dos últimos mencionados. Estos medicamentos en sus estudios pivótales de seguridad cardiovascular, demostraron dentro de los objetivos secundarios sus importantes y grandes beneficios en falla cardíaca y desenlaces renales. Fue así como con cada uno de ellos, se diseñaron estudios con objetivos primarios en falla cardíaca y enfermedad renal, algunos de estos, dentro de sus diseños incluyeron no solamente pacientes diabéticos sino también pacientes con estas patologías sin ser diabéticos y han logrado demostrar beneficios cardio-renales en la población en general diabética y no diabética. Algunos estudios ya están publicados y otros están en curso. Para citar, con dapagliflozina los estudios DECLARE, DAPA-CKD y el estudio DAPA-HF, con empagliflozina los estudios EMPAREG, EMPEROR REDUCED, EMPEROR PRESERVED y en curso el EMPA-KIDNEY.

RECEPTORES SGLT-2: NO SOLO CARDIO-RENALES SINO TAMBIÉN EN EL SNC. ¿ES ESTO RELEVANTE?

En diferentes estudios experimentales se han encontrado que los receptores tanto SGLT-2 como los SGLT-1 se encuentran también en diferentes partes del sistema nervioso central. Se sabe que hay receptores en las células piramidales de la corteza cerebral, en las células de Purkinje del cerebelo, en las células granulares, en las células gliales del hipotálamo, en la médula dorso-medial, en el núcleo del tracto solitario, en fin, en varias estructuras fundamentales del aparato cerebral. Algo interesante es que también se han encontrado estos receptores en el endotelio de los capilares cerebrales. 

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Desde el punto de vista farmacocinético, se sabe que estos medicamentos son liposolubles y además atraviesan la barrera hematoencefálica. Cada medicamento de este grupo tiene grados diferentes de afinidad al Sistema Nervioso Central -SNC- y esto explica algunas diferencias que tengan entre ellos en lo relacionado con efectos en el SNC.

Teniendo en cuenta todos estos aspectos, se comenzaron a hacer estudios buscando encontrar si los efectos de la inhibición de estos receptores con este grupo de medicamentos tienen impacto en cambios importantes en la hemostasia, balance de oxígeno, bioquímica, mecánica de neurotransmisores y hemodinamia a nivel del SNC y por supuesto si esto tiene relevancia en el impacto en algunas patologías neurológicas frecuentes.

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SGLT2-INH:  POSIBLES MECANISMOS DE NEUROPROTECCIÓN

El aporte que estos medicamentos han hecho a la medicina ha sido fundamental y no solo el ya demostrado, sino todo lo que poco a poco vamos conociendo en otros órganos y sistemas.

Hay muchos autores que consideran y de lo cual estoy de acuerdo, que a estos medicamentos se les debe llamar no solamente medicamentos antidiabéticos, sino también medicamentos modificadores de la enfermedad u órgano-protectores.

A nivel del sistema nervioso central, estos medicamentos están demostrando varios efectos importantes, de los cuales los más importantes hasta ahora descritos son:

Efectos en reducir la aterosclerosis y efecto neuro-inflamatorio. Hay varios estudios experimentales que demuestran que estos medicamentos mejoran la actividad inflamatoria del SNC, reducen la expresión de radicales libres, disminuyen la sobre- expresión de vías oxidativas, además reducen el engrosamiento de los capilares y por supuesto sus importantes efectos pleiotrópicos. Todo lo anterior, está relacionado con la mejoría de procesos cognitivos, el cual se ve deteriorado en las enfermedades demenciales. Hacen falta indudablemente estudios clínicos que puedan determinar si estos efectos realmente son relevantes en la práctica clínica. Para completar, los efectos antiinflamatorios son dados por múltiples mecanismos, dentro de los cuales resalto el efecto que tienen estos medicamentos a nivel mitocondrial, reduciendo el impacto de las especies reactivas de oxígeno (ROS). Es conocido que el stress oxidativo contribuye a la neuro-degeneración, a la falla en la plasticidad sináptica, a la neuro-inflamación, al desbalance de neurotransmisores y por supuesto a la disfunción mitocondrial.

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Un efecto importante y que se está estudiando mucho es el efecto sobre la señalización m-TOR. La activación continua de esta vía induce a disfunción endotelial, degradación lisosomal y a otros efectos que pueden ser deletéreos e impactar en el buen funcionamiento neuronal.  En modelos experimentales, los SGLT-2 INH pueden regular esta señalización.

También hay estudios del efecto de algunos de estos medicamentos en disminuir la actividad convulsiva, todo esto mediado por varios mecanismos, sin embargo, falta mucha tela por cortar.

Y, para terminar, conocemos que estos medicamentos tienen efectos cardiovasculares demostrados, y parece ser que algunos de estos efectos ya conocidos pueden ser mediados por su impacto a nivel del sistema nervioso, de tal forma, que con estos medicamentos podemos conseguir una integración fundamental de intervención en el eje cerebro-cardio-renal.

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SGLT2-INH: MEDICAMENTOS NEUROPROTECTORES. ¿ES UNA REALIDAD?

Los cardiólogos y los nefrólogos hemos visto una gran esperanza para nuestros pacientes con el advenimiento de este grupo de medicamentos, que han demostrado resultados contundentes en algunas patologías cardio-renales tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos.

Por ejemplo, los nefrólogos desde hace aproximadamente 20 años cuando los medicamentos ampliamente conocidos como Inh-ECA y los ARA II, demostraron efectos nefroprotectores, pasaron casi dos décadas buscando otro grupo de medicamentos con estos efectos. Fueron muchos los intentos, hasta que llego y se posiciono este grupo de medicamentos (SGLT-2 Inh). El panorama en nefrología es muy alentador porque otros grupos de medicamentos diferentes, como por ejemplo: algunos agonistas GLP-1, finerenone, entre otros, están por ese camino .

Para los cardiólogos, también el panorama es mucho más alentador.  Actualmente hay varias terapias farmacológicas importantes con efectos positivos de cardio-protección, dentro de estas para resaltar, este grupo de medicamentos.

Pero el panorama se amplía creo que para la neurología o especialidades afín, se abre una gran esperanza con los SGLT-2 inh, que si bien en modelos mecanísticos y experimentales han demostrado efectos neuro-protectores, serán los grandes estudios clínicos que nos demuestren si efectivamente estos medicamentos podemos llamarlos de manera contundente MEDICAMENTOS NEURO-PROTECTORES.

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