Una proteína producida principalmente en la placenta podría abrir una nueva vía para identificar una nueva señal, desde el primer trimestre del embarazo, a mujeres con mayor riesgo de desarrollar preeclampsia o restricción del crecimiento fetal. Un estudio publicado en Nature Medicine encontró que concentraciones bajas de isthmin-2 (ISM2) en sangre materna alrededor de la semana 12 fueron la señal proteica más fuertemente asociada con estas complicaciones entre 2.904 proteínas analizadas.
El hallazgo, sin embargo, todavía no constituye una nueva prueba diagnóstica ni un método de tamizaje listo para incorporarse a la atención prenatal. La investigación aporta evidencia sobre el potencial predictivo de ISM2 y, además, vincula esta proteína con uno de los procesos biológicos relacionados con el desarrollo de la placenta.
El estudio utilizó datos de tres cohortes prospectivas de embarazadas y combinó análisis proteómico en sangre materna con experimentos realizados en células trofoblásticas humanas y organoides placentarios. Los resultados fueron publicados el 1 de septiembre de 2026.
Una proteína sobresalió entre 2.904 señales estudiadas
La primera fase de la investigación utilizó muestras del Pregnancy Outcome Prediction Study (POPS), una cohorte prospectiva que reclutó a 4.512 mujeres nulíparas con embarazos únicos. Las participantes fueron evaluadas inicialmente a una edad gestacional promedio de 12,7 semanas y posteriormente alrededor de las semanas 20, 28 y 36.
Los investigadores cuantificaron 2.904 proteínas en suero materno y estudiaron cuatro desenlaces: preeclampsia sin restricción del crecimiento fetal, restricción del crecimiento fetal sin preeclampsia, presencia simultánea de ambas condiciones y un desenlace compuesto que incluía cualquiera de las tres situaciones.
ISM2 fue la única de las 2.904 proteínas que mostró asociación con los cuatro desenlaces evaluados. Al ordenar las proteínas de acuerdo con la fortaleza estadística de sus asociaciones, ocupó el primer lugar en tres de los desenlaces y el segundo en el restante.
La señal también mostró un patrón temporal. Las mayores diferencias entre embarazos que posteriormente desarrollaron complicaciones y los controles aparecieron alrededor de las 12 semanas. Los niveles continuaron siendo menores en los casos alrededor de la semana 20, pero la asociación dejó de observarse a las 28 semanas y cambió de dirección en etapas posteriores del embarazo.
El hallazgo fue reproducido en otras dos cohortes
Uno de los elementos que fortalece los resultados es que los investigadores no limitaron el análisis a la cohorte inicial.
La primera validación externa utilizó información de los primeros 2.595 participantes con desenlace conocido de POPS2, una segunda cohorte prospectiva de mujeres nulíparas con embarazo único. En este grupo, ISM2 volvió a presentar la señal global más fuerte entre las proteínas relacionadas con los desenlaces obstétricos estudiados.
Los científicos realizaron posteriormente una segunda validación con el estudio sueco Improving Maternal Pregnancy And Child ouTcomes (IMPACT). En esta cohorte multicéntrica se habían obtenido muestras de sangre entre las semanas 11 y 14 de gestación.
Para el análisis se compararon 144 embarazos en los que posteriormente apareció preeclampsia complicada por parto prematuro o restricción del crecimiento fetal con 256 controles. Los niveles de ISM2 durante el primer trimestre fueron significativamente menores entre los casos.
La investigación se suma a una tendencia creciente de utilizar herramientas moleculares para anticipar riesgos o acelerar decisiones clínicas. Recientemente, por ejemplo, otra línea de investigación clínica publicada en Nature Medicine mostró cómo la secuenciación rápida del genoma permitió establecer diagnósticos moleculares en niños críticamente enfermos en pocos días.
ISM2 mostró mayor capacidad discriminativa que varios biomarcadores placentarios
Los autores también compararon ISM2 con cinco biomarcadores placentarios medidos en las mismas muestras durante el primer trimestre: PAPP-A, PlGF, sFlt-1, hCG y AFP.
Para el desenlace compuesto, el área bajo la curva ROC —una medida utilizada para estimar la capacidad de discriminación de un marcador— fue significativamente mayor para ISM2 que para cada uno de esos cinco biomarcadores en la cohorte inicial. La comparación con PlGF también favoreció a ISM2 en POPS2 y en la cohorte IMPACT.
El rendimiento más alto observado en POPS2 correspondió a los embarazos que posteriormente presentaron conjuntamente preeclampsia y restricción del crecimiento fetal. Para ese desenlace, ISM2 alcanzó un área bajo la curva de 0,836, con un intervalo de confianza del 95 % entre 0,687 y 0,986.
Ese resultado no implica que ISM2 pueda emplearse de manera aislada para diagnosticar o descartar preeclampsia. Un buen desempeño estadístico dentro de cohortes de investigación requiere posteriormente evaluación clínica, definición de umbrales, validación en otras poblaciones y análisis de su eventual integración con otros elementos utilizados para estimar el riesgo obstétrico.
La proteína también parece participar en la invasión del trofoblasto
El trabajo fue más allá de identificar una asociación entre una proteína circulante y posteriores complicaciones del embarazo.
Los investigadores encontraron que tanto la proteína ISM2 como su ARN mensajero se producen casi exclusivamente en la placenta y que, dentro de este órgano, su expresión se encuentra particularmente enriquecida en los trofoblastos extravellosos. Estas células participan en la invasión y remodelación de los vasos uterinos necesarias para establecer una adecuada circulación materno-placentaria.
En experimentos con células madre trofoblásticas humanas, reducir experimentalmente la expresión de ISM2 inhibió de forma marcada la capacidad invasiva de los trofoblastos extravellosos. Los investigadores observaron un efecto similar en organoides placentarios.
En sentido contrario, cuando expresaron ISM2 en células que normalmente no producen la proteína, aumentó su capacidad de migración. Estos experimentos respaldan la hipótesis de que ISM2 podría estar implicada funcionalmente en los mecanismos tempranos de placentación y no comportarse únicamente como un marcador estadístico asociado con la enfermedad.
La interpretación continúa siendo prudente. Los autores consideran que los resultados son consistentes con una posible participación causal de niveles bajos de ISM2 en la alteración de la invasión trofoblástica, pero todavía se desconoce qué provoca que determinadas mujeres presenten concentraciones reducidas de esta proteína durante el primer trimestre.
¿Puede ISM2 convertirse en una prueba para detectar precozmente la preeclampsia?
La evidencia disponible todavía no permite responder afirmativamente.
El trabajo identifica y reproduce una asociación potente en tres cohortes y aporta experimentos que ayudan a explicar su plausibilidad biológica, pero no evaluó la implementación de una prueba de ISM2 dentro de un programa asistencial de tamizaje prenatal.
También existe una limitación relevante para extrapolar los resultados. Los propios investigadores señalan que los análisis se concentraron en cohortes del norte de Europa y que serán necesarios nuevos estudios para determinar si la asociación mantiene un comportamiento comparable en otras poblaciones.
Esto resulta particularmente importante antes de trasladar los resultados a países latinoamericanos, donde el desempeño de un biomarcador tendría que comprobarse en poblaciones con características clínicas, sociodemográficas y ancestrales diferentes.
¿Qué puede cambiar este hallazgo en la investigación sobre preeclampsia?
El principal aporte de ISM2 está en reunir dos elementos: una señal detectable tempranamente en sangre materna y evidencia experimental que la vincula con la biología de la placenta.
La preeclampsia y la restricción del crecimiento fetal están estrechamente relacionadas con alteraciones placentarias, incluida una invasión insuficiente del útero por los trofoblastos extravellosos. En este estudio, precisamente, la asociación entre niveles bajos de ISM2 y las complicaciones posteriores fue más intensa durante el periodo en el que ese proceso de invasión se encuentra activo.
Los resultados abren así una nueva línea para estudiar mecanismos capaces de reconocer tempranamente embarazos de mayor riesgo y comprender por qué falla la placentación en algunas gestaciones.
El paso siguiente será determinar si ISM2 conserva su capacidad predictiva en poblaciones más diversas y establecer si aporta información adicional cuando se combina con variables clínicas, ultrasonográficas y otros biomarcadores. Solo después de ese recorrido podrá establecerse cuál puede ser su verdadero lugar dentro de la atención prenatal.
Por ahora, ISM2 debe entenderse como un biomarcador prometedor en investigación, no como una prueba disponible para diagnosticar preeclampsia durante el primer trimestre.
