El melanoma, una de las formas más graves de cáncer de piel, mantiene un riesgo de regresar incluso después de que el tumor ha sido retirado completamente mediante cirugía. En este escenario, Moderna y Merck anunciaron resultados positivos del estudio fase 3 INTerpath-001, que evalúa intismeran autogene, un tratamiento personalizado de ARN mensajero, combinado con Keytruda (pembrolizumab) en pacientes con melanoma de alto riesgo.
La investigación alcanzó sus dos principales objetivos relacionados con evitar que el cáncer reaparezca y que posteriormente se extienda a otras partes del organismo. La combinación mostró una mejora considerada estadísticamente significativa y clínicamente relevante frente al uso de Keytruda solo en pacientes con melanoma de piel estadios IIB, IIC, III o IV después de la cirugía.
En términos sencillos, que un resultado sea estadísticamente significativo significa que la diferencia observada entre ambos grupos tiene una baja probabilidad de explicarse únicamente por el azar. Que además sea considerada clínicamente relevante indica que la diferencia encontrada tiene una magnitud que puede resultar importante desde el punto de vista médico y no solamente matemático. Moderna y Merck, sin embargo, todavía no han revelado los porcentajes exactos del beneficio obtenido en este estudio fase 3.
El resultado tiene además un alcance particular para esta tecnología: INTerpath-001 representa el primer resultado positivo de fase 3 de una terapia individualizada de neoantígenos y de una terapia contra el cáncer basada en ARN mensajero. Las compañías prevén presentar los datos completos en una próxima reunión médica internacional y compartirlos con las autoridades regulatorias.
El fase 3 cumplió los dos principales objetivos clínicos
Los estudios clínicos fase 3 constituyen una de las etapas más avanzadas antes de que un nuevo tratamiento pueda ser considerado para una eventual aprobación regulatoria. Su objetivo es probar la eficacia y seguridad de una estrategia en un número mayor de pacientes y compararla con el tratamiento utilizado habitualmente. En INTerpath-001, intismeran autogene más Keytruda fue comparado directamente con Keytruda solo.
Los principales hallazgos conocidos hasta ahora son:
- La combinación mejoró la supervivencia libre de recurrencia, es decir, el tiempo durante el cual los pacientes permanecieron sin que el melanoma volviera a aparecer o sin morir.
- También mejoró la supervivencia libre de metástasis a distancia, que mide cuánto tiempo permanecieron los pacientes sin que el cáncer apareciera en órganos o tejidos alejados del lugar donde se originó.
- Las dos diferencias fueron consideradas estadísticamente significativas y clínicamente relevantes frente a Keytruda solo.
- El estudio continuará para determinar, entre otros aspectos, si existe también una diferencia en la supervivencia general, es decir, en cuánto tiempo viven los pacientes.
Esta última pregunta todavía está abierta. Que un tratamiento reduzca las recurrencias o las metástasis no significa automáticamente que ya se haya demostrado que prolonga la vida. Por eso, INTerpath-001 continuará siguiendo a los participantes para establecer si los beneficios observados terminan reflejándose también en la supervivencia general.
Tampoco deben aplicarse a este fase 3 los porcentajes de reducción de 49 % y 59 % divulgados anteriormente. Esas cifras corresponden a una investigación previa, fase 2b, mientras que los porcentajes específicos de reducción del riesgo obtenidos en INTerpath-001 todavía no han sido presentados públicamente.
INTerpath-001 incluyó a 1.137 pacientes con melanoma de alto riesgo
INTerpath-001 incluyó a 1.137 pacientes con melanoma cutáneo estadios IIB, IIC, III o IV cuyo tumor había sido retirado completamente mediante cirugía. Los participantes no habían recibido previamente tratamientos sistémicos, es decir, medicamentos contra el cáncer que circulan por el organismo y pueden actuar más allá de una zona específica.
La estrategia estudiada se conoce como tratamiento adyuvante. Este término se utiliza para describir una terapia administrada después de la cirugía, cuando el tumor ya fue retirado, con el objetivo de disminuir el riesgo de que células cancerosas que pudieran permanecer en el organismo ocasionen posteriormente una recaída.
Los participantes fueron asignados de forma aleatoria en una proporción de dos a uno. Aproximadamente dos pacientes recibieron intismeran autogene más Keytruda por cada paciente tratado con Keytruda solo. El diseño fue además doble ciego y controlado, una metodología utilizada para reducir posibles sesgos al comparar los resultados de ambos grupos.
El esquema utilizado fue:
- Intismeran autogene: 1 mg cada tres semanas, hasta nueve dosis.
- Keytruda en combinación: 400 mg cada seis semanas, hasta nueve ciclos.
- Grupo comparador: Keytruda solo durante aproximadamente un año.
- El tratamiento podía extenderse hasta aproximadamente 56 semanas, salvo que la enfermedad reapareciera o fuera necesario suspenderlo antes.
Además de determinar si el melanoma regresa o se extiende a otros órganos, la investigación continuará evaluando seguridad, tolerancia, supervivencia general y calidad de vida. Esto permitirá establecer no solamente si el tratamiento funciona, sino también cuál es el impacto de recibirlo sobre los pacientes.
¿Por qué se habla de una vacuna personalizada contra el cáncer?
Intismeran autogene, también conocido como V940 o mRNA-4157, utiliza una muestra del tumor de cada paciente para desarrollar un tratamiento individual. Los investigadores analizan las mutaciones presentes en ese cáncer y buscan características que lo diferencien de las células normales y que puedan convertirse en objetivos para el sistema inmunitario.
Estas características se conocen como neoantígenos. El término puede parecer complejo, pero se refiere básicamente a señales nuevas que aparecen en las células cancerosas debido a las mutaciones del tumor. Al no estar normalmente presentes en las células sanas, pueden servir como una especie de “marca” que permita a las defensas identificar mejor el cáncer.
Intismeran autogene utiliza ARN mensajero para transportar las instrucciones relacionadas con hasta 34 de estas características del tumor. En términos sencillos, el tratamiento intenta mostrarle al sistema inmunitario una especie de retrato del cáncer de esa persona para que sus defensas aprendan a reconocer algunas de sus señales particulares.
Por eso se habla frecuentemente de una vacuna personalizada contra el cáncer. Sin embargo, existe una diferencia importante frente a las vacunas tradicionales: esta estrategia no está diseñada para administrarse a personas sanas con el objetivo de evitar que desarrollen cáncer. Se utiliza en pacientes que ya han tenido la enfermedad y busca reducir el riesgo de que vuelva a aparecer.
La personalización constituye otra diferencia fundamental. No se fabrica exactamente la misma formulación para todos los pacientes, sino que cada tratamiento se desarrolla utilizando información del tumor individual. Moderna y Merck la denominan formalmente terapia individualizada de neoantígenos basada en ARN mensajero y continúa siendo experimental.
Keytruda busca retirar uno de los “frenos” del sistema inmunitario
La segunda parte de la combinación es Keytruda, una inmunoterapia que ya tiene diferentes usos establecidos contra el cáncer. Su función puede entenderse a partir de un mecanismo que utilizan algunas células tumorales para disminuir la capacidad del sistema inmunitario de atacarlas.
En las células de defensa existe un receptor denominado PD-1, que funciona como una especie de freno para evitar respuestas inmunitarias excesivas. Algunas células cancerosas aprovechan este mecanismo para pasar inadvertidas y disminuir el ataque de los linfocitos T, uno de los grupos celulares que participan en la defensa del organismo.
Keytruda bloquea esa señal. De manera simplificada, intenta quitar ese freno para que las células de defensa recuperen parte de su capacidad para reconocer y combatir el tumor. Por eso forma parte del grupo de tratamientos conocidos como inmunoterapias.
La combinación busca entonces unir dos estrategias: intismeran autogene intenta enseñar al sistema inmunitario qué características específicas del tumor debe reconocer, mientras Keytruda busca facilitar que las células de defensa puedan actuar contra ellas.
Los resultados fase 3 se apoyan en cinco años de evidencia previa
Antes de realizar INTerpath-001, Moderna y Merck estudiaron la misma combinación en el ensayo fase 2b KEYNOTE-942. Esa investigación incluyó un grupo menor de pacientes y fue una de las bases que permitió avanzar posteriormente hacia el estudio fase 3 de 1.137 participantes.
Después de aproximadamente cinco años de seguimiento, KEYNOTE-942 mostró:
- 49 % menos riesgo de recurrencia o muerte con intismeran autogene más Keytruda frente a Keytruda solo.
- 59 % menos riesgo de metástasis a distancia o muerte.
- La diferencia observada inicialmente continuó presente durante aproximadamente cinco años de seguimiento.
Estos porcentajes describen una reducción relativa del riesgo. Esto significa que comparan la frecuencia con la que ocurrieron estos eventos entre los dos grupos del estudio; no significa, por ejemplo, que 49 de cada 100 pacientes necesariamente hayan evitado una recurrencia.
La nueva investigación fase 3 dio un paso adicional porque evaluó la estrategia en una población considerablemente mayor. El hecho de que nuevamente se hayan alcanzado los objetivos relacionados con recurrencia y metástasis fortalece la evidencia, aunque todavía faltan los datos detallados para conocer exactamente cuál fue la magnitud del beneficio.
La seguridad no mostró nuevas señales en el análisis inicial
El perfil de seguridad observado durante INTerpath-001 fue consistente con lo conocido previamente para intismeran autogene y Keytruda, y no se identificaron nuevas señales de seguridad. Esto significa que durante el análisis no apareció un tipo de efecto adverso inesperado que modificara lo que ya se conocía sobre la combinación.
Sin embargo, todavía no se han divulgado públicamente todos los datos sobre la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios dentro del fase 3. Esta información será necesaria para comprender con mayor precisión el balance entre los beneficios obtenidos y los riesgos asociados con recibir el tratamiento.
La seguridad es especialmente relevante porque estos pacientes habían sido sometidos a una cirugía completa y el tratamiento se administra para intentar evitar una recaída. En este escenario, cualquier eventual beneficio debe analizarse junto con los efectos secundarios y el impacto que puede tener aproximadamente un año de tratamiento.
Los resultados completos permitirán conocer mejor estos elementos y serán importantes para las futuras evaluaciones regulatorias.
¿Qué sigue para el tratamiento de Moderna y Merck?
El siguiente paso será la presentación de los resultados completos de INTerpath-001 en una próxima reunión médica internacional. Moderna y Merck también prevén compartir la información con las autoridades regulatorias y discutir posibles solicitudes para intismeran autogene combinado con Keytruda.
El programa de investigación incluye actualmente:
- Nueve estudios fase 2 y fase 3 en diferentes tipos y etapas del cáncer.
- Investigaciones en melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga y cáncer de riñón.
- Un estudio fase 1 que también explora la estrategia en cáncer de páncreas, cáncer gástrico y cáncer de pulmón en determinados escenarios.
Que exista investigación en otros tumores no significa que el tratamiento ya haya demostrado funcionar en ellos. Cada tipo de cáncer tiene características diferentes y cada ensayo deberá establecer por separado si esta tecnología aporta beneficios y cuál es su seguridad.
El resultado de INTerpath-001 marca, por ahora, un punto relevante para el uso del ARN mensajero en oncología: una terapia fabricada de manera individual a partir de las características del tumor de cada paciente consiguió resultados positivos en una investigación fase 3, una de las etapas clínicas más avanzadas del desarrollo de un medicamento.
Aun así, intismeran autogene continúa siendo un tratamiento experimental y no está aprobado actualmente como vacuna personalizada contra el cáncer. Los porcentajes exactos del beneficio observado en fase 3, los datos completos de seguridad, la evolución de la supervivencia general y la posterior evaluación de las autoridades regulatorias serán determinantes para conocer cuál podría ser el futuro de esta estrategia en pacientes con melanoma de alto riesgo.
