Un equipo de la facultad de medicina de la Universidad de California en Estados Unidos evidenció en estudios con ratones que la metformina (medicamento usado para tratar la diabetes) previene la inflamación pulmonar producto de la infección por SARS-CoV-2, esto debido al mecanismo molecular de la actividad antiinflamatoria que surge al tomar el fármaco.
La metformina reduce la glucemia y se utiliza en combinación con una dieta específica en pacientes con diabetes tipo 2. Este fármaco reduce la producción de glucosa en el hígado, reduciendo los niveles de azúcar en la sangre y mejorando la respuesta del cuerpo a la insulina, pero también los médicos han destacado las propiedades antiinflamatorias del medicamento.
Anteriormente, estudios clínicos retrospectivos demostraron que el uso de metformina en pacientes obesos o diabéticos con Covid-19 disminuía la gravedad y mortalidad del virus antes del ingreso hospitalario. Otros medicamentos probados en este segmento de pacientes no tuvieron los mismos resultados, mientras que la obesidad y la diabetes se mantenían como los dos más importantes factores de riesgo para desarrollar Covid grave.
No obstante, ninguno de estos estudios estableció la razón por la que la metformina tenía efecto de reducción de gravedad y mortalidad por Covid-19, ni tampoco se realizaron más análisis para obtener respuestas concluyentes. “Los estudios clínicos estaban plagados de factores de confusión que dificultaban la obtención de conclusiones. Había cierto escepticismo en sus resultados. Y como la metformina es un fármaco sin patente y de bajo coste, hay poco impulso para realizar ensayos a gran escala, que son bastante caros”, explicó el doctor Michael Karin, autor correspondiente del estudio.
Para realizar el análisis el equipo se enfocó en un modelo de ratón con síndrome de dificultad respiratoria aguda, una infección casi siempre mortal en el que fluidos del cuerpo entran en los pulmones restringiendo el suministro de oxígeno y dificultando la respiración. Esta infección se presenta por virus o patógenos aunque también puede deberse a un traumatismo. Esta es una de las principales causas de muerte en pacientes con Covid-19.
Con base en esta premisa, el equipo suministró metformina a los ratones antes o después de la exposición a la endotoxina bacteriana, un sustituto de la neumonía bacteriana y evidenció que el medicamento disminuía la aparición o los síntomas del síndrome de dificultad respiratoria aguda. Además la metformina redujo la tasa de mortalidad de los ratones expuestos a la endotoxina.
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¿Cómo actúa la metformina en Covid-19?
Al inhibir la producción de IL-1B (proteína) y el ensamblaje del inflamasoma en los macrófagos alveolares, las células inmunitarias de los pulmones, se disminuyó la inflamación producto de la respuesta inmune temprana del organismo. Cabe resaltar, que esa proteína suele tener cantidades elevadas en las personas que se infectan con coronavirus provocando la denominada “tormenta de citoquinas” que provoca que el cuerpo ataque sus propias células. Estas son señales de que la respuesta inmunitaria del organismo se ha desviado.
Los estudios de cultivo celular con macrófagos revelaron el mecanismo subyacente por el que la metformina ejerce su actividad antiinflamatoria: la reducción de la producción de ATP por las mitocondrias. El ATP es la molécula que las mitocondrias utilizan para almacenar energía química para las células. Es esencial para todos los procesos celulares, pero la disminución de la producción de ATP en las células del hígado es la responsable del efecto reductor de la glucosa de la metformina.
Una menor cantidad de ATP en los macrófagos condujo a la inhibición de la síntesis de ADN mitocondrial, que había sido identificada previamente por el laboratorio de Karin como un paso crítico en la activación del inflamasoma NLRP3. Investigaciones posteriores descubrieron que la eliminación de las mitocondrias dañadas reducía la actividad del inflamasoma NLRP3 y la inflamación.
Adicionalmente, los investigadores también confirmaron que la interferencia específica con la síntesis de ADN mitocondrial en los macrófagos causada por la eliminación de la enzima CMPK2 (citidina monofosfato quinasa 2) inhibía la producción de IL-1B (pero no de IL-6) y evitaba la aparición del síndrome de dificultad respiratoria.
Finalmente, el equipo explicó que estos hallazgos sugieren una fuerte relación entre el suministro de metformina u otros inhibidores de los macrófagos pulmonares, y una disminución de las tasas de mortalidad del Covid-19, además de abrir un nuevo camino para desarrollar tratamientos contra el coronavirus.
Para concluir los autores señalaron que la metformina no solo ha mostrado su potencial en diabetes y Covid grave sino que puede tener potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares.
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