Investigadores de la Universidad de Tampere ha desarrollado un estudio que ha cartografiado los genes relacionados con la esquizofrenia y ha descubierto un mecanismo que altera la plasticidad sináptica en los pacientes afectados. Como tal, los investigadores demostraron el papel de tres proteínas en la mediación de los deterioros de la plasticidad en la esquizofrenia y los hallazgos resultaron prometedores para el desarrollo de nuevos tratamientos.
La investigación titulada “Mecanismos genéticos de la plasticidad sináptica deteriorada en la esquizofrenia revelados mediante modelos computacionales” que se publicó en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, destacó que aunque se han logrado avances importantes en la comprensión de la asociación de los genes y las variantes genéticas con la esquizofrenia, los mecanismos genéticos que subyacen a este trastorno mental siguen siendo difíciles de dilucidar.
Lo anterior se debe en parte, a que ha sido imposible comprobar cómo las variantes de cada gen o su expresión alterada influyen en los síntomas o fenotipos de la esquizofrenia, que son las características observables de la enfermedad en pacientes individuales.
Entre tanto, los avances en neurociencia computacional permiten ahora a los investigadores estudiar trastornos psiquiátricos mediante simulaciones computacionales. De esta manera, los investigadores desarrollaron un modelo computacional para probar los efectos de las alteraciones genéticas y moleculares en la plasticidad sináptica.
Cabe mencionar que este mecanismo celular por el cual la fuerza de las conexiones sinápticas entre las neuronas se fortalecer o se debilita con el tiempo, es fundamental para el aprendizaje y la memoria. Por ello, el investigador de la Academia Tuomo Mäki-Marttunen, autor principal del artículo de investigación, explicó: “nuestro modelo computacional demuestra que alteraciones específicas en la expresión de genes asociados con la esquizofrenia resultan en alteraciones de la plasticidad sináptica. Esta conclusión está respaldada por nuestro análisis posterior, en el que ajustamos las puntuaciones de riesgo poligénico de estudios de asociación de todo el genoma para medir la contribución exclusiva de los genes relacionados con la plasticidad al riesgo de desarrollar esquizofrenia”.
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) se realiza con el fin de identificar asociaciones estadísticas entre diferentes regiones del genoma y un fenotipo particular, por lo que estas investigaciones son particularmente útiles para investigar enfermedades poligénicas, como la esquizofrenia, que son resultado de la interacción de cientos o miles de variantes genéticas.
“Se ha descubierto que los factores de riesgo poligénicos ajustados se correlacionan con una respuesta deficiente a los estímulos visuales detectados por los electroencefalogramas (EEG) realizados por nuestros colaboradores. Esto demuestra que ciertas variantes genéticas entre los genes relacionados con la plasticidad pueden predecir una respuesta deficiente al EEG. Por lo tanto, se ha demostrado que nuestro modelo computacional predice con precisión, o al menos de manera más fiable, una alteración de la plasticidad en la esquizofrenia”, afirmó Mäki-Marttunen.
El siguiente paso es considerar el impacto de los factores ambientales en la esquizofrenia
De acuerdo con Mäki-Marttunen, dichos hallazgos sobreponen un paso importante en la comprensión de los mecanismos subyacentes a la esquizofrenia, lo que proporciona un modelo poligénico mecanicista para examinar la patología a nivel de celular individuales asociada con la enfermedad. Actualmente, son poco los modelos computacionales que dan cuenta de las contribuciones de múltiples genes.
Los estudios en animales han demostrado los efectos que generan mutaciones genéticas específicas, tanto a nivel celular como en el comportamiento. Por otro lado, las técnicas in vitro recientes han aportado importantes avances al mostrar cómo se alteran los fenotipos asociados con la esquizofrenia cuando se comparan los genomas completos de pacientes con esta enfermedad y personas sanas. No obstante, persiste la dificultad para medir de forma experimental cómo la interacción de varios genes influye en los fenotipos de la enfermedad y para identificar cuáles de las miles de variantes genéticas son responsables de los cambios observados.
“Nuestro método de modelado computacional aborda esta brecha. Podemos evaluar cada gen individualmente para determinar cómo las diferentes alteraciones en los niveles de expresión génica afectan el fenotipo de la esquizofrenia. Además, podemos investigar fácilmente los efectos combinados de las alteraciones en la expresión de múltiples genes”, explica Mäki-Marttunen.
Los resultados ponen de relieve tres proteínas relacionadas con la plasticidad que pueden contribuir de forma significativa a los déficits de plasticidad asociados a la esquizofrenia. Mäki-Marttunen espera que los resultados inspiren nuevos estudios en animales y cultivos celulares para dilucidar aún más el papel de estas proteínas en la enfermedad.
“Nuestro estudio aún no explica cómo las alteraciones observadas en la expresión genética y los cambios resultantes en la plasticidad sináptica afectan los síntomas de la esquizofrenia. Para abordar esto, necesitamos nuevos modelos computacionales para explorar los fenómenos asociados con los síntomas de la esquizofrenia, como la memoria de trabajo. Además, nuestro modelo computacional debería ampliarse, de modo que pudiéramos estudiar el impacto no solo de los factores hereditarios sino también de los ambientales en los síntomas y fenotipos de la esquizofrenia “, concluyó Mäki-Marttunen.
