Un equipo de investigadores ha identificado variantes genómicas responsables de la morfea panesclerótica incapacitante (DPM), una enfermedad inflamatoria de la piel grave y poco común. Los resultados de los estudios sugieren que el inhibidor de la cinasa de Janus (JAK), ruxolitinib, puede ser una terapia efectiva para tratar la DPM, especialmente en aquellos pacientes que no han respondido a otras intervenciones terapéuticas previas.
La morfea panesclerótica incapacitante, la forma más grave de morfea profunda, ha sido reportada desde 1923, aunque su causa genética no había sido identificada hasta ahora. Dicha enfermedad afecta principalmente a pacientes con esclerodermia localizada juvenil. Los pacientes afectados, generalmente menores de 14 años, experimentan una rápida esclerosis de todas las capas de la piel, fascia, músculos y huesos. Además, la DPM tiene una alta tasa de mortalidad: la mayoría de los pacientes no sobreviven más de 10 años después del diagnóstico debido a la aparición de carcinoma de células escamosas, enfermedad pulmonar restrictiva, sepsis y gangrena.
En un estudio reciente publicado en el New England Journal of Medicine, se ha encontrado que los pacientes con morfea panesclerótica incapacitante (DPM) presentan una variante hiperactiva de la proteína STAT4, la cual es responsable de regular procesos inflamatorios y de cicatrización de heridas. Los científicos analizaron a cuatro pacientes de tres familias no relacionadas con patrón de herencia autosómico dominante de DPM.
Según Sarah Blackstone, becaria predoctoral en la sección de enfermedades inflamatorias del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, estudiante de medicina en la Universidad de Dakota del Sur, Sioux Falls y coautora del estudio, los investigadores previamente habían hipotetizado que la morfea panesclerótica incapacitante (DPM) era causada por una respuesta inmune contra la piel. Sin embargo, los resultados del estudio indican que esta teoría es una simplificación excesiva, ya que tanto la piel como el sistema inmunitario desempeñan un papel activo en la patogénesis de la DPM. Esto fue expuesto por Blackstone, en un comunicado emitido por los Institutos Nacionales de Salud.
La presencia de la proteína STAT4 en un estado hiperactivo genera un ciclo de retroalimentación positiva que conduce a inflamación y deterioro en la cicatrización de heridas. En un estudio reciente, los investigadores se enfocaron en el inhibidor de la cinasa de Janus (JAK), lo que permitió detener la retroalimentación positiva y mejorar significativamente las heridas de los pacientes. Después de 18 meses de tratamiento con ruxolitinib oral, un paciente logró suspender todos los demás medicamentos y presentó una resolución completa de una erupción torácica, aclaramiento sustancial en los brazos y las piernas, y una mejoría clínica global.
Estudio de las variantes genómicas
Los autores del estudio indicaron que la terapia sistémica con inhibidores de la cinasa de Janus (JAK) administrada por vía oral es preferible a la terapia tópica en pacientes con morfea panesclerótica incapacitante (DPM). Además, los resultados de la investigación sugieren que los anticuerpos monoclonales contra la interleucina-6, como el tocilizumab, que está aprobado para tratar enfermedades como la artritis reumatoide y la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerosis sistémica, “pueden ser una terapia alternativa o complementaria a los inhibidores de JAK en pacientes con DPM”, según los autores del estudio.
La mayoría de las terapias actuales para la morfea panesclerótica incapacitante (DPM), tales como el metotrexato, el micofenolato mofetil y la terapia con luz ultravioleta A, han demostrado ser ineficaces y algunas presentan efectos secundarios graves.
Según Dan Kastner, MD, PhD, investigador distinguido de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), jefe de la sección de enfermedades inflamatorias del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) y autor principal del estudio, “los hallazgos de este estudio abren la posibilidad de que los inhibidores de la cinasa de Janus (JAK) sean una opción de tratamiento potencial para otros trastornos inflamatorios de la piel o trastornos relacionados con la cicatrización de los tejidos, como la cicatrización de los pulmones, el hígado o la médula ósea“, según una declaración emitida por los NIH.
Lori Broderick, MD, PhD, autora principal del artículo y profesora asociada de la Universidad de California en San Diego, afirmó:
“Esperamos continuar investigando otras moléculas en esta vía y cómo se alteran en pacientes con morfea panesclerótica incapacitante y afecciones relacionadas, con el fin de obtener información que permita comprender una gama más amplia de enfermedades más comunes”, según una declaración emitida por la universidad.
El estudio recibió respaldo financiero de diversas fuentes, incluyendo subvenciones de la Fundación de la Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología, el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, el departamento de pediatría de la Universidad de California en San Diego, y la Fundación Novo Nordisk.
Asimismo, recibió apoyo y subvenciones adicionales de la Deutsche Forschungsgemeinschaft, varios institutos de los NIH, el Instituto de Medicina Regenerativa de California, la Asociación de Hidrocefalia, la Fundación para la Investigación de la Esclerodermia, el Grupo de Computación de Alto Rendimiento Biowulf del Centro de Tecnología de la Información, la Asociación de Enfermedades No Diagnosticadas, el Programa del Fondo Común de la Oficina del Director de los NIH y el Centro Clínico de los NIH.
El estudio fue liderado por investigadores del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), en colaboración con investigadores de la Universidad de California en San Diego (UCSD) y la Universidad de Pittsburgh. Además, contó con la participación de investigadores del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel y del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas.
