Una investigación publicada en la revista científica Nature Neuroscience identificó mecanismos celulares que podrían permitir separar los efectos antidepresivos de los psicodélicos de las respuestas asociadas con sus propiedades alucinógenas.

El estudio, desarrollado por investigadores de la Academia China de Ciencias y ShanghaiTech University, encontró que determinadas rutas de señalización del receptor serotoninérgico 5-HT₂A desempeñan funciones diferentes en estos procesos. Los resultados, obtenidos mediante experimentos celulares y modelos animales, ofrecen nuevas perspectivas para el desarrollo de tratamientos contra la depresión, aunque todavía no constituyen evidencia de eficacia clínica en seres humanos.

El trabajo, titulado Sustained antidepressant-like effects of psychedelics through 5-HT₂AR–β-arrestin signaling, fue realizado por un equipo liderado por Sheng Wang, del Centro de Excelencia en Ciencias Celulares Moleculares de la Academia China de Ciencias, en colaboración con Jianjun Cheng, del Instituto iHuman de ShanghaiTech University. La investigación examinó cómo la intensidad y duración de las señales generadas por sustancias psicodélicas pueden producir respuestas biológicas diferentes.

Dos vías de señalización explican respuestas diferentes de los psicodélicos

Los investigadores centraron su análisis en el receptor de serotonina 5-HT₂A, una proteína presente en el sistema nervioso que participa en los efectos farmacológicos de sustancias como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y la psilocibina.

Aunque ambas sustancias actúan sobre este receptor, su activación desencadena diferentes mecanismos intracelulares. El estudio identificó que una respuesta intensa de la vía Gαq/calcio (Ca²⁺) se relaciona con comportamientos similares a los efectos alucinógenos, mientras que la señalización acumulativa mediada por la proteína β-arrestina contribuye a mantener respuestas similares a las antidepresivas.

Esta diferenciación constituye el principal hallazgo del trabajo: los efectos no dependerían exclusivamente de la activación de un receptor, sino también de qué vía intracelular se activa, con qué intensidad y durante cuánto tiempo. De acuerdo con la explicación científica de la Academia China de Ciencias, el pico inmediato de señalización de Gαq/calcio se asoció con respuestas conductuales semejantes a las alucinaciones, mientras que la acumulación progresiva de señales de β-arrestina favoreció efectos antidepresivos sostenidos en ratones.

Este mecanismo proporciona una posible explicación farmacológica de cómo podrían diseñarse moléculas capaces de conservar determinadas respuestas terapéuticas sin reproducir algunas de las alteraciones conductuales características de los psicodélicos clásicos.

IHCH-8134 mostró efectos antidepresivos sostenidos en modelos animales

Para comprobar esta hipótesis, el equipo desarrolló un compuesto experimental denominado IHCH-8134, diseñado mediante técnicas de optimización molecular orientadas por la estructura del receptor 5-HT₂A. En los ensayos celulares, el compuesto activó preferentemente la vía de β-arrestina sin producir una activación detectable de la ruta Gαq/calcio bajo las condiciones estudiadas.

Posteriormente, en modelos murinos de depresión, IHCH-8134 produjo respuestas similares a las antidepresivas de aparición rápida y duración prolongada. Los experimentos también mostraron que estos efectos dependían de la presencia del receptor 5-HT₂A y de la señalización mediada por β-arrestina.

Las evaluaciones conductuales no detectaron respuestas comparables a las provocadas por el LSD en ratones y monos cynomolgus. Tampoco se observaron alteraciones equivalentes de coordinación motora o desempeño cognitivo en las pruebas realizadas. El hallazgo amplía una línea de investigación desarrollada por el mismo grupo científico. En 2022, los investigadores habían publicado en Science un estudio sobre análogos psicodélicos no alucinógenos, en el que exploraron compuestos diseñados para modificar selectivamente la actividad del receptor serotoninérgico.

No obstante, IHCH-8134 continúa siendo una molécula de investigación y sus resultados experimentales no permiten establecer su eficacia o seguridad para tratar pacientes con depresión.

La duración de la unión al receptor distingue al LSD de la psilocina

Otro componente de la investigación examinó cuánto tiempo permanecen unidas las moléculas psicodélicas al receptor 5-HT₂A, una característica conocida como cinética de disociación. Los experimentos encontraron que el LSD se separa del receptor considerablemente más despacio que la psilocina, metabolito activo de la psilocibina. Esta diferencia modifica la persistencia de la actividad farmacológica y la acumulación de señales intracelulares.

En modelos animales, la administración experimental repetida de dosis bajas de LSD permitió mantener una activación progresiva de β-arrestina, sin generar picos intensos de señalización Gαq/calcio asociados con las respuestas conductuales semejantes a las alucinaciones. En contraste, las dosis bajas repetidas de psilocibina no produjeron el mismo efecto antidepresivo sostenido bajo las condiciones investigadas, debido a que la psilocina se disociaba del receptor con mayor rapidez.

Los científicos también evaluaron un esquema diferente, consistente en administrar previamente dosis bajas repetidas de psilocibina y posteriormente una dosis alta de LSD o psilocibina. En estas condiciones observaron una reducción de determinadas respuestas conductuales similares a las alucinaciones, sin disminuir los efectos antidepresivos medidos en ratones. Los resultados, incluidos en el registro científico de PubMed, corresponden exclusivamente a protocolos experimentales y no establecen recomendaciones clínicas sobre microdosificación ni sobre la administración de psicodélicos en personas.

Nuevas estrategias farmacológicas para conservar la actividad antidepresiva

La integración de los resultados permitió identificar dos posibles estrategias para el desarrollo de nuevos compuestos antidepresivos. La primera consiste en diseñar moléculas que activen preferentemente la señalización de β-arrestina y reduzcan la activación de mecanismos asociados con respuestas alucinógenas. Esta aproximación busca aprovechar las propiedades farmacológicas del receptor 5-HT₂A mediante agonistas con perfiles de señalización más selectivos.

La segunda estrategia plantea estudiar cómo la duración de la unión entre el compuesto y el receptor determina la acumulación de señales intracelulares, con el propósito de identificar perfiles de exposición farmacológica que mantengan respuestas sostenidas sin generar picos de activación excesivos. Ambas aproximaciones incorporan variables como la estructura molecular, la afinidad por el receptor, la cinética de disociación y la duración de la señalización.

Su relevancia radica en que podrían orientar el diseño de candidatos farmacológicos con mecanismos de acción diferenciados. Sin embargo, demostrar una separación entre respuestas conductuales en animales no equivale a comprobar que estos compuestos carecerán de efectos alucinógenos u otros acontecimientos adversos en humanos.

¿Qué limitaciones tiene el estudio antes de su aplicación en pacientes con depresión?

La principal limitación es el carácter preclínico de la investigación. Los experimentos se realizaron utilizando sistemas celulares, ratones y primates no humanos, por lo que todavía no existen resultados clínicos del compuesto IHCH-8134 que permitan establecer su eficacia terapéutica en personas.

Además, las respuestas conductuales empleadas para estudiar posibles efectos alucinógenos en animales son indicadores indirectos. Estas pruebas no reproducen completamente las experiencias perceptivas y subjetivas que caracterizan las alucinaciones humanas. Tampoco es posible determinar, con la evidencia presentada, cuáles serían las dosis apropiadas, los riesgos cardiovasculares o neuropsiquiátricos, la tolerabilidad a largo plazo y las posibles interacciones farmacológicas de los nuevos compuestos.

En materia de transparencia científica, el artículo declara que varios de sus autores han presentado solicitudes de patente relacionadas con nuevos agonistas del receptor 5-HT₂A a través de sus universidades. Este antecedente debe considerarse al evaluar el desarrollo y la eventual comercialización de las moléculas investigadas.

¿Qué podría cambiar en el desarrollo de futuros tratamientos contra la depresión?

Los resultados aportan elementos para comprender por qué la activación de un mismo receptor cerebral puede generar respuestas farmacológicas diferentes. La identificación de la participación de β-arrestina en los efectos similares a los antidepresivos sostenidos constituye una posible vía para investigar medicamentos con mayor selectividad molecular.

Para la investigación en psiquiatría y neurofarmacología, este enfoque plantea la posibilidad de desarrollar candidatos terapéuticos que no dependan necesariamente de inducir experiencias alucinógenas para producir determinadas respuestas biológicas relacionadas con la actividad antidepresiva. No obstante, todavía debe establecerse si estos mecanismos se reproducen en seres humanos y si permiten obtener beneficios clínicamente significativos frente a los tratamientos disponibles.

El estudio publicado en Nature Neuroscience representa, por ahora, un avance en la comprensión de la señalización serotoninérgica y en el diseño experimental de fármacos. Su eventual repercusión en el tratamiento de la depresión dependerá de investigaciones que confirmen tanto la eficacia como la seguridad de estas estrategias en pacientes.