Investigadores descubren que el glutatión mitocondrial impulsa la metástasis del cáncer de mama

Las mitocondrias, tradicionalmente conocidas como la fuente de energía celular, emergen ahora como actores clave en la propagación del cáncer. Investigadores de la Universidad Rockefeller, en un estudio publicado en Cancer Discovery, identificaron al metabolito mitocondrial glutatión como pieza central en la metástasis del cáncer de mama, al facilitar que las células malignas se desprendan del tumor primario y colonicen otros tejidos.

“Esperamos que nuestro trabajo contribuya a visibilizar la relevancia de los orgánulos y sus metabolitos en la biología del cáncer”, afirmó Kivanç Birsoy, director del Laboratorio de Regulación Metabólica y Genética de Rockefeller.

El vínculo entre metabolitos y metástasis

La metástasis es la principal causa de mortalidad en cáncer, más que las complicaciones del tumor primario. Factores metabólicos ya habían sido señalados en este proceso: lactato, piruvato, glutamina y serina mostraron influencia en diferentes etapas. Sin embargo, hasta ahora no se había identificado un metabolito mitocondrial específico responsable de impulsar la diseminación de células tumorales.

Birsoy y su equipo abordaron esta brecha científica utilizando una estrategia de marcado proteico para distinguir entre células tumorales primarias y aquellas que habían migrado al pulmón. Posteriormente, evaluaron los metabolitos en las mitocondrias de ambas poblaciones celulares.

El hallazgo fue contundente; los niveles de glutatión se disparaban en las células metastásicas pulmonares, reforzado con imágenes de metabolómica espacial que permitieron visualizar su distribución dentro de los tejidos.

El papel del transportador SLC25A39

El estudio también vinculó el proceso con el transportador SLC25A39, proteína de membrana mitocondrial encargada de la importación de glutatión. “Estas técnicas nos permitieron, de manera imparcial, ver la diferencia entre lo esencial en la metástasis y lo esencial en el tumor primario”, explicó la investigadora Nicole DelGaudio, autora principal del estudio junto con Hsi-wen Yeh.

El equipo demostró que la función metastásica del glutatión no depende de su rol antioxidante, descartado mediante múltiples experimentos, sino de su capacidad para activar el factor de transcripción ATF4, que ayuda a las células cancerosas a sobrevivir bajo hipoxia. Esta señalización es crítica en las primeras etapas de colonización metastásica, cuando las células deben adaptarse a un entorno hostil.

De la investigación básica a las posibles aplicaciones clínicas

El hallazgo se apoya en investigaciones previas del laboratorio de Birsoy. En 2021 identificaron a SLC25A39 como transportador del glutatión, y en 2023 confirmaron que actúa también como sensor regulador de sus niveles mitocondriales. “Como encontramos este transportador antes y sabíamos cómo bloquear la entrada de glutatión, ya teníamos las herramientas necesarias para investigar su papel en la metástasis del cáncer”, señaló Birsoy.

El potencial impacto clínico es significativo: muestras de pacientes con cáncer de mama metastásico en pulmón presentaban niveles elevados de SLC25A39, y su sobreexpresión se correlacionó con menor supervivencia global. Esto abre la puerta a desarrollar pequeñas moléculas que bloqueen el transportador, como estrategia dirigida para prevenir la metástasis, con menos efectos secundarios que terapias generalizadas.

Implicaciones para la investigación del cáncer

Los resultados no solo resaltan al glutatión y a su transportador como blancos potenciales de futuras terapias, sino que también amplían la comprensión de los metabolitos intracelulares en la progresión tumoral. “Estamos intentando profundizar en nuestro conocimiento del metabolismo. No se trata solo de que los niveles de algunos metabolitos suban y los de otros bajen. Necesitamos observar los orgánulos, los compartimentos precisos, para comprender cómo influyen los metabolitos en la salud humana”, concluyó Birsoy.

Con este avance, la investigación reafirma la importancia de la biología mitocondrial en oncología y abre un campo prometedor para nuevas intervenciones terapéuticas en cáncer de mama metastásico.