Un estudio publicado en la revista JAMA encontró que la epilepsia relacionada con lesiones se asigna a una red cerebral que podría ayudar a identificar a los pacientes en riesgo de sufrir de epilepsia después de una lesión cerebral y a guiar las terapias de estimulación.
La epilepsia focal afecta a más de 30 millones de pacientes en todo el mundo y suele ser causada por lesiones cerebrales, como el accidente cerebrovascular; sin embargo, no está claro por qué algunas localizaciones de lesiones causan epilepsia y otras no. Por lo que el documento afirma que identificar las ubicaciones de las lesiones con mayor o menor riesgo de epilepsia es importante por tres razones:
- Puede ayudar a perfeccionar los modelos diseñados para predecir el riesgo de epilepsia, permitiendo un mejor pronóstico o una intervención temprana.
- Puede aportar una visión mecanicista de por qué algunas localizaciones de lesiones, pero no otras, conducen a la epilepsia.
- Las lesiones cerebrales pueden ayudar a identificar o perfeccionar objetivos terapéuticos para la estimulación cerebral, y desempeñaron un papel en la identificación del tálamo como objetivo terapéutico para la epilepsia.
Dado que los resultados de la estimulación cerebral en la epilepsia siguen siendo heterogéneos, mapear las lesiones que causan o no epilepsia puede ayudar a identificar regiones o redes que podrían ser objetivo del control de las convulsiones.
Los métodos de mapeo de lesiones han mejorado en los últimos años. El mapeo de síntomas de lesiones basado en vóxeles puede probar si las lesiones que causan un síntoma específico cruzan regiones cerebrales específicas. El mapeo de la red de lesiones puede probar si las lesiones que causan un síntoma específico se cruzan con redes cerebrales específicas y, por lo tanto, puede detectar asociaciones que van más allá de regiones cerebrales individuales.
Esta última técnica utiliza un diagrama de cableado del cerebro humano denominado conectoma humano para identificar conexiones de red comunes en diferentes ubicaciones de lesiones. Ha demostrado ser particularmente útil cuando lesiones en diferentes ubicaciones causan un síntoma similar y ha identificado objetivos terapéuticos eficaces para la estimulación cerebral. Aquí utilizamos estas técnicas de mapeo de lesiones para evaluar si las ubicaciones de las lesiones asociadas con la epilepsia se asignan a regiones y redes cerebrales específicas.
En esta investigación sobre casos y controles sobre la ubicación de las lesiones en pacientes que desarrollaron epilepsia o no, las lesiones asociadas con la epilepsia ocurrieron en múltiples ubicaciones heterogéneas del cerebro. Sin embargo, se observó que, estas mismas ubicaciones de las lesiones formaban parte de una red cerebral específica definida por la conectividad funcional con los ganglios basales y el cerebelo, y los sitios de estimulación cerebral profunda asociados con el control de las convulsiones estaban conectados a esta misma red.
¿Cómo se realizó el estudio?
Este estudio multicéntrico se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki, aprobada por la junta de revisión institucional del Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, y exento de obtener el consentimiento informado basado en el uso secundario de los datos de la investigación.
Se siguieron las directrices para el fortalecimiento de informes de estudios observacionales en epidemiología (STROBE) para estudios de casos y controles.
Pacientes con accidente cerebrovascular y lesiones cerebrales
En este estudio de casos y controles se estudiaron las ubicaciones de las lesiones de 76 pacientes con epilepsia (isquemia) posterior a un accidente cerebrovascular que formaban parte de un estudio anterior. Para controlar la distribución normal de las lesiones por accidente cerebrovascular, se utilizaron como controles 2 cohortes independientes y previamente publicadas de pacientes con accidente cerebrovascular consecutivo y ubicaciones de lesiones no asociadas con epilepsia (n = 135, 16 n = 490), como en un trabajo anterior.
Mapeo de ubicación de lesiones
Se utilizaron métodos de mapeo de ubicación de lesiones para probar si las lesiones asociadas con la epilepsia posterior a un accidente cerebrovascular se asignan a una región cerebral específica. Evaluando la superposición (o daño) de cada lesión en la corteza, la subcorteza, los lóbulos corticales y los territorios vasculares.
Dado que las lesiones más grandes tienen más probabilidades de provocar epilepsia “controlamos el volumen de la lesión en todos los análisis. Para identificar cualquier región cerebral lesionada o vóxeles asociados con la epilepsia, realizamos un mapeo de síntomas de lesiones basado en vóxeles utilizando métodos univariados y multivariados, corrigiendo el volumen de la lesión” afirma el documento.
Mapeo de la red de lesiones
Se utilizó el mapeo de la red de lesiones para probar si las lesiones asociadas con la epilepsia posterior a un accidente cerebrovascular se asignan a una red cerebral específica. Se calculó la conectividad funcional basada en semillas entre la ubicación de cada lesión y todos los demás vóxeles cerebrales utilizando los datos de conectividad funcional en estado de reposo (resolución de 2 × 2 × 2 mm) de 1000 participantes sanos (cerebro humano).
Para identificar las conexiones funcionales (es decir, nodos de la red de lesiones) asociadas con la epilepsia, realizaron una prueba de permutación basada en vóxeles a nivel de todo el cerebro utilizando el software Permutation Analysis of Linear Models (PALM). “Realizamos múltiples análisis de control para evaluar la coherencia de los hallazgos del mapeo de la red de lesiones utilizando diferentes conjuntos de datos de control, métodos de preprocesamiento del conectoma, covariables y subgrupos” afirman los autores.
Además, se utilizaron análisis de mediación estadística para determinar la asociación entre la conectividad de la lesión, el volumen de la lesión y el daño a la corteza o la subcorteza. Finalmente, repitieron el mapeo de la red de lesiones utilizando un conectoma estructural en lugar de un conectoma funcional y probamos la convergencia.
Estimación del riesgo de epilepsia relacionada con lesiones
La conectividad funcional de los nodos de la red de lesiones define un mapa de red cerebral distribuido con regiones de mayor o menor riesgo de epilepsia. Para evaluar la posible relevancia pronóstica de este mapa de red, se calcularon los valores de conectividad de las lesiones utilizando un análisis de configuración de datos de dejar uno.
Los valores de conectividad de las lesiones calculando la conectividad funcional entre cada lesión desde un conjunto de datos omitido hasta los nodos de la red de lesiones generados a partir de los otros 4 conjuntos de datos (es decir, conectividad de región de interés a región de interés).
Este análisis prueba si la conectividad de las lesiones está asociada con el riesgo de epilepsia de una manera fuera de la muestra y puede ilustrarse como la intersección de las ubicaciones de las lesiones con nuestro mapa de la red cerebral. Luego, los pacientes se estratificaron en 3 categorías de conectividad de lesión alta, baja y moderada (1 DE por encima o por debajo de la media y en el medio, respectivamente) y se comparó la proporción de epilepsia entre categorías, de manera similar al trabajo anterior.
Relevancia terapéutica para la estimulación cerebral profunda
Para evaluar la posible relevancia terapéutica de esta red, se analizó una cohorte de 30 pacientes que recibieron estimulación cerebral profunda (ECP) talámica anterior para la epilepsia focal resistente a los medicamentos. Se localizaron 33 ubicaciones de electrodos de DBS y sitios de estimulación utilizando Lead-DBS.
Calcularon la conectividad funcional de los sitios de DBS (volumen de tejido activado) con los nodos de la red de lesiones, utilizando la conectividad de región de interés a región de interés y probando su asociación con el resultado clínico (porcentaje de cambio en la frecuencia de las convulsiones). Luego, realizaron un análisis basado en vóxeles utilizando PALM para identificar conexiones asociadas con un mejor control de las convulsiones. Este análisis se realizó tanto dentro de la región de interés a priori derivada del mapeo de la red de lesiones como mediante un análisis de todo el cerebro.
Conclusiones del estudio
Si bien la epilepsia a menudo se considera una enfermedad cortical y la epileptogénesis probablemente ocurre en la ubicación de la lesión, los autores del estudio afirman que “los resultados sugieren que la conectividad con los ganglios subcorticales puede ayudar a explicar por qué la epilepsia ocurre en algunas ubicaciones de la lesión pero no en otras. Específicamente, nuestros resultados implican la conectividad funcional con los ganglios basales y el cerebelo, regiones que ocupan un lugar destacado en la investigación de modelos animales sobre la modulación de las convulsiones”.
En términos más generales, aseguran que los resultados obtenidos respaldan la noción de la epilepsia relacionada con lesiones como un trastorno de red. Y agregan que los “hallazgos no excluyen un papel importante para las redes de epilepsia individuales que pueden diferir entre pacientes con epilepsia focal, sino que sugieren la coexistencia de una red común entre diferentes tipos de epilepsia focal en humanos, como se propuso previamente en modelos animales de epilepsia”.
En este estudio concluye que la epilepsia relacionada con lesiones mapeada en una red del cerebro humano, podría ayudar a identificar a los pacientes en riesgo de epilepsia después de una lesión cerebral y guiar las terapias de estimulación cerebral.
