Durante el Simposio de Actualización en Cáncer de Pulmón (ACHO), el Dr. Jordi Remón abordó el uso de anticuerpos conjugados en el tratamiento del CPCNP, una opción terapéutica que modifica el paradigma seguido por los especialistas durante años y que ha mostrado ser beneficiosa para pacientes con tumores localizados o metástasis. “La terapia dirigida ha cambiado el pronóstico de los afectados con cáncer de pulmón, específicamente los pacientes con adenocarcinoma”.
Si bien existen varias alternativas, los oncólogos y especialistas que participan en los enfoques multidisciplinarios buscan brindar opciones actualizadas; desde la perspectiva del aumento de la supervivencia, esto se traduce en el aumento de fármacos y la implementación de estrategias que ralenticen la progresión de la enfermedad.
Los anticuerpos conjugados (antibody track conjugated) son un grupo novedoso de medicamentos, definidos por el Dr. Remón como “más que anticuerpos monoclonales que van dirigidos contra antígenos que deben estar expresados únicamente en células cancerígenas a las que se añade tratamiento de quimioterapia”. Dicho en otras palabras, se trata de quimioterapia específica, con capacidad de afectar de manera exclusiva -en mayor o menor medida- a las células cancerígenas; como es típico de esta opción de tratamiento, el uso de anticuerpos conjugados representa cierto nivel de toxicidad que debe ser monitoreado por el especialista.
En la actualidad, se reconocen dos clases o tipos de anticuerpos conjugados: clever -en el que el fármaco permanece unido al anticuerpo monoclonal y solo se libera en el interior de la célula cancerígena- y los denominados not clever -mayor cantidad de anticuerpos en desarrollo para el tratamiento del cáncer de pulmón-, cuya particularidad es que pueden liberar una parte de la quimioterapia antes de lograr el contacto con la célula maligna.
El mecanismo de acción es directo, pues al introducirse la quimioterapia y el anticuerpo se produce la apoptosis celular. Esta opción terapéutica, además, tiene un efecto inmunoneuromodulador: no solo se eliminan las células cancerígenas sino que se producen otros efectos en las células circundantes, amplificando la respuesta positiva al tratamiento con estos fármacos.
Anticuerpos conjugados para cáncer de pulmón:
Según la evidencia científica compartida por el Dr. Remón, los anticuerpos conjugados para cáncer de pulmón se pueden administrar de manera agnóstica. “Sabemos que el anticuerpo está expresado y podemos darlo sin testear o no”. Sin embargo, hay otro grupo de medicamentos de esta categoría que necesitan la expresión del biomarcador para que sean prescritos.
En pacientes con HER2 mutados, (aproximadamente el 3 % de personas diagnosticadas), algunos de ellos pueden desarrollar amplificaciones concomitantes o sobreexpresión de HER2 (inserciones en el exón).
En este grupo de pacientes, los inhibidores de la tirosina-quinasa con actividad anti-HER2 han mostrado tener una eficacia muy limitada. “Los primeros anticuerpos que se testearon en esta población, específicamente en pacientes con expresión HER2 fue el T-DM1 que contiene solo tres moléculas del tratamiento de quimioterapia. El medicamento fue testeado en paciente con HER2 mutado o HER2 amplificado y las respuestas llegaron a ser casi el 50%”.
Cabe resaltar que, los anticuerpos conjugados en individuos con esta alteración parecen ser más eficaces en casos de mutaciones, ya que la capacidad de acción del fármaco depende de la capacidad de internalizar el anticuerpo monoclonal cuando se une a la célula.
Con el paso del tiempo, los estudios científicos y la búsqueda de tratamientos han desembocado en los anticuerpos de segunda generación, trastuzumab-deruxtecan. A diferencia del T-DM1, en este fármaco se integran ocho moléculas de quimioterapia que se unen al anticuerpo, potencializando su efecto. Para el caso de cáncer de pulmón, el estudio DESTINY fue el primero en comprobar los efectos.
En la investigación, participaron individuos diagnosticados con cáncer de pulmón, divididos en dos grupos: con expresión y pacientes con mutación de HER2, previamente tratados con trastuzumab-deruxtecan. Los resultados obtenidos mostraron supervivencia libre de progresión en segunda línea de aproximadamente 10 meses; la eficacia era independiente de la metástasis cerebral detectada en algunos pacientes.
La dificultad en el uso de los medicamentos, según el Dr. Remón, radica en la quimioterapia per se. Los datos del estudio DESTINY también revelaron que las personas tratadas con este régimen podían presentar toxicidad de grado 3, siendo la toxicidad pulmonar la más recurrente (neumopatía intersticial), la cual aparecía sobre el cuarto mes de tratamiento.
Posteriormente, se diseñó el estudio DESTINY-Lung02, no comparativo. La investigación se centró en individuos afectados con cáncer de pulmón, previamente tratados con trastuzumab-deruxtecan en dosis de 6,4 mg o en dosis de 5,4 mg/kilo, aprobada en otras indicaciones. Los hallazgos revelaron modificaciones importantes en el nivel de toxicidad, reduciendo el grado 3 (visto en el primer ensayo DESTINY) y una disminución notoria de la toxicidad pulmonar.
A día de hoy, el uso de trastuzumab-deruxtecan está aprobado por la FDA para el tratamiento de esta patología oncológica en dosis de 5.4 mg. “Los clínicos hemos aprendido a diagnosticar y manejar la toxicidad pulmonar de manera precoz. De ahí que, quizás haya menos pacientes con toxicidad grave”.
En los avances sobre anticuerpos conjugados, no puede pasar desapercibido el estudio DESTINY-Lung04. La investigación compara los efectos de trastuzumab-deruxtecan en pacientes con HER2 mutado, en primera línea vs. el tratamiento de quimio-inmunoterapia. El objetivo del estudio es demostrar cuál es la mejor alternativa de primera línea para las personas afectadas con la alteración en HER2.
