Sarepta Therapeutics enfrenta una creciente crisis de confianza tras la notificación de tres muertes asociadas a sus terapias génicas, dos casos vinculados a Elevidys, el tratamiento para la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD, por su sigla en inglés Duchenne Muscular Dystrophy) y un caso asociado a la terapia experimental para la Distrofia Muscular de Cinturas (LGMD, por su sigla en inglés Limb Girdle Muscular Dystrophy).

La DMD es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X y es la distrofia muscular infantil más común (afecta a 1 de cada 5.000 varones) [1]. Se caracteriza por la atrofia muscular progresiva, con pérdida de la capacidad para caminar, dependencia total de la silla de ruedas hacia los 12 o 13 años, y muerte en la tercera década de la vida por complicaciones respiratorias y cardíacas. Desarrollar una terapia eficaz para frenar el deterioro muscular y prolongar la capacidad de caminar y la expectativa de vida continúan siendo objetivos terapéuticos prioritarios [2].

La FDA otorgó la aprobación acelerada a Elevidys en 2023 y se ha administrado cientos de pacientes. En junio de 2024 se produjo la primera muerte de un adolescente de 16 años que había recibido dicho tratamiento y desarrolló insuficiencia hepática [3], reactivando las alertas sobre la seguridad de la terapia.

Aunque Sarepta atribuyó el desenlace fatal a una posible coinfección por citomegalovirus, la limitada evidencia clínica presentada para su aprobación (incluyendo solo 16 pacientes mayores de 8 años y 8 no ambulatorios), cuestionó la validez externa y la representatividad del ensayo clínico pivotal, sin desconocer el contexto de las enfermedades huérfanas.

La muerte de un segundo adolescente por insuficiencia hepática tras recibir la terapia génica Elevidys, ha generado temor y división en la comunidad de pacientes con DMD. En este caso, los síntomas relacionados con insuficiencia hepática empezaron a aparecer seis semanas después de haber iniciado la terapia génica [4].

Las Distrofias Musculares de Cinturas (LGMD) son trastornos hereditarios heterogéneos sin cura, que incluyen 29 formas recesivas (LGMDR) y 5 formas dominantes (LGMDD) [5], con inicio en la infancia o adultez temprana y caracterizadas por debilidad muscular proximal progresiva, variabilidad fenotípica, que a veces cursa con afectación cardíaca o respiratoria y a medida que va progresando genera dependencia de caminador o silla de ruedas.

Encontrar una cura para la LGMD es difícil debido a su lenta evolución, por lo que la recopilación exhaustiva de datos a través de registros, redes y estudios de su historia natural es fundamental. Los estudios y registros son limitados y dispersos, dificultando su estandarización y el seguimiento [5].

Sarepta, en una carta dirigida a la comunidad con DMD el pasado 19 de julio [6] menciona que el tercer caso de muerte ocurrió en un ensayo clínico fase 1 (SRP-9004) con una terapia génica experimental diferente para tratar LGMDR tipo 2D. La compañía asegura que reportó ese fallecimiento a la FDA el 3 de julio y que el 20 de junio había notificado al ente regulador que la condición clínica del participante en el ensayo SRP-9004 se estaba tornando potencialmente fatal (un paciente adulto que murió por falla hepática). Según Whitlock [7], la compañía no divulgó este evento en su comunicación a inversionistas, lo que motivó críticas por parte de analistas y generó una pérdida bursátil del 27%.

Estos eventos adversos fatales, junto con los cuestionamientos sobre el proceder corporativo y el programa regulatorio de aprobación acelerada [8] han intensificado el debate sobre la seguridad de las terapias génicas, particularmente en poblaciones pediátricas y en enfermedades huérfanas.

La EMA, aunque también cuenta con políticas de aprobación condicional para enfermedades graves sin alternativas terapéuticas [9], mantiene criterios más estrictos para la demostración de beneficio clínico y planes de seguimiento a largo plazo que los que la FDA aplicó en el caso de Elevidys.

La vía acelerada de la FDA, diseñada para facilitar el acceso temprano a terapias prometedoras para condiciones graves, ha sido objeto de cuestionamientos por permitir que se tomen decisiones basadas en criterios de valoración indirectos o subrogados y en poblaciones no representativas.

Utilizar datos subrepresentativos debilita la calidad del consentimiento informado, pues los riesgos reales no se cuantifican adecuadamente y por ende el consentimiento se otorga a pesar de los vacíos de conocimiento.

La aprobación acelerada de Elevidys, favorecida por funcionarios que ignoraron las objeciones técnicas de los revisores internos [10], sugiere la presencia de un riesgo regulatorio o de presión externa que socava la independencia técnica del proceso. La EMA, en contraste, exige planes detallados de seguimiento y reevaluación, aunque también ha enfrentado críticas similares en otras ocasiones.

Se suman tres fallecimientos vinculados a las terapias génicas de Sarepta, todos por presunta insuficiencia hepática aguda (Ver Cuadro 1), reactivando la controversia que rodeó la aprobación acelerada de Elevidys. Estos casos también generan dilemas clínicos y éticos por su afectación a poblaciones pediátricas y adultos frágiles, especialmente vulnerables y sin acceso a otros tratamientos efectivos.

Cuadro 1. Resumen de casos recientes de muerte relacionados con terapias génicas

Fuente: Elaboración propia a partir de la información de los pronunciamientos de la FDA y de Sarepta que confirman los eventos. La investigación continúa en curso para determinar causalidad y posibles modificaciones a los protocolos de seguridad y cambios al etiquetado.

Se debería estudiar si los eventos descritos se hubieran podido prevenir con una mejor adherencia a los principios fundamentales de la bioética, particularmente los establecidos por las Pautas Éticas Internacionales del CIOMS y la declaración de Helsinki.

La Pauta 15 de CIOMS [11] enfatiza que toda investigación con personas en situaciones de vulnerabilidad debe tener una justificación científica sólida y debe al mismo tiempo minimizar el riesgo mediante evidencia preclínica robusta y criterios de inclusión claros; la Pauta 23 resalta que la transparencia de las comunidades científicas y los entes reguladores es esencial para mantener la confianza pública.

Es conocido que el uso de terapias génicas implica riesgos inherentes, en especial los relacionados con hepatotoxicidad, como se ha documentado también con onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) [12], que se utiliza para tratar la atrofia muscular espinal.

El numeral 16 de la declaración de Helsinki [13] enfatiza que los beneficios de la investigación deben superar los riesgos potenciales para los participantes, y el numeral 18 subraya la importancia de que los médicos evalúen cuidadosamente los riesgos y los beneficios potenciales y se aseguren de que los riesgos pueden ser manejados de manera satisfactoria antes de iniciar la investigación. En este caso, la relación riesgo/beneficio de las terapias génicas para los afectados podría haber sido sobrestimada.

Estos acontecimientos recientes relacionados con terapias génicas para la Distrofia Muscular revelan un desequilibrio preocupante entre la necesidad de innovación tecnológica en salud y la obligación ética de proteger la vida de los participantes en ensayos clínicos y de los usuarios de las tecnologías aprobadas.

El desarrollo de terapias génicas representa un avance de la ciencia en la búsqueda de tratamientos para enfermedades donde históricamente solo había cuidados paliativos. Sin embargo, conforme a las Pautas Éticas Internacionales [11, 13] es imperativo subrayar que la innovación biomédica no puede desligarse del deber de proteger la vida y la seguridad de quienes acuden a la esperanza de la experimentación confiando en la idoneidad científica y regulatoria.

La muerte de los dos adolescentes impacta profundamente a la comunidad con DMD, que enfrenta una enfermedad progresiva y letal, y que ahora, además, carga con la incertidumbre de elegir entre la expectativa de vida esperada con los cuidados convencionales o los riesgos de una terapia novedosa (para quienes esta opción es asequible).

Una reflexión más profunda debería abarcar las dudas éticas sobre la proporcionalidad del riesgo, la calidad del consentimiento informado, la revisión crítica de los procesos de desarrollo, evaluación y aprobación de tecnologías en salud, la asequibilidad de terapias de alto costo y el equilibrio entre la urgencia por acceder a tratamientos innovadores frente a la flexibilización de los estándares éticos, metodológicos y regulatorios.

Referencias:

1. Elangkovan N, Dickson G. Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy. J Neuromuscul Dis. 2021;8(s2):S303- S316. doi: 10.3233/JND-210678. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34511510/

2. Matthews E, Brassington R, Kuntzer T, Jichi F, Manzur AY. Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 5;2016(5):CD003725. doi: 10.1002/14651858.CD003725.pub4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27149418/

3. Salud y Fármacos. Terapia génica en la Distrofia de Duchenne y riesgo de falla hepática: primera muerte con Elevidys. Boletín Fármacos: Ensayos Clínicos 2025; 28(2) Pag 49. https://www.saludyfarmacos.org/wp–content/files/may202506.pdf

4. Feuerstein, A y Mast, J. After second Sarepta death, Duchenne muscular dystrophy community is racked by recrimination and worry. Statnews Jun 16, 2025. https://www.statnews.com/2025/06/16/duchenne-muscular-dystrophy- community-reacts-second-death-sarepta-therapeutics-elevidys/

5. Faedo E, Tahiri I, Alimi C, Shoaito H, Severa G, Olivier S, Degove S, Richard I, Malfatti E. Review: Limb-girdle muscular dystrophies (LGMDs) existing registries and natural history studies: Where do we stand? J Neuromuscul Dis. 2025 Jul 7:22143602251355316. doi: 10.1177/22143602251355316. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40624937/

6. Comunicado oficial de Sarepta Therapeutics. Community letter: Update regarding Elevidys. Jul 19, 2025. https://www.sarepta.com/community-letter-update-regarding-elevidys

7. Whitlock, J. Updated: Sarepta patient dies in limb-girdle study, latest death after earlier safety concerns. Endpoints, July 17, 2025. https://endpoints.news/sarepta-patient-dies-in-study-for-limb-girdle-muscular-dystrophy-raising-more-safety- concerns/

8. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Accelerated Approval Program.
https://www.fda.gov/drugs/information-healthcare-professionals-drugs/accelerated-approval-program

9. European Medicines Agency (EMA). Conditional marketing authorisation. https://www.ema.europa.eu/en/human- regulatory-overview/marketing-authorisation/conditional-marketing-authorisation

10. Salud y Fármacos. Ensayos clínicos cuestionados: Los resultados de los ensayos clínicos para la enfermedad de Duchenne cuestionan las terapias génicas. Boletín Fármacos: Ensayos Clínicos y Ética 2025; 28 (1) https://www.saludyfarmacos.org/boletin-farmacos/boletines/feb202506/24_lo/

11. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). International Ethical Guidelines for Health- related Research Involving Humans, 2016. https://cioms.ch/publications/product/international-ethical-guidelines-for-health-related-research-involving-humans/

12. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Zolgensma. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1201443001/FT_1201443001.html

13. Asociación Médica Mundial. Declaración de Helsinki – Principios Éticos para la Investigación médica con seres humanos. Oct 2024. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki/