CONSULTORSALUD amplifica un analisis que acaban de publicar ADRES y el MInisterio de Salud sobre los medicamentos para el tratamiento del Sïndrome de Morquio, y los muy llamativos hallazgos de un número muy elevado de casos recientemente diagnosticados en el pais, y especialmente en ANTIOQUIA.
QUE ES EL SINDROME DE MORQUIO
Para los lectores que no son profesionales de la salud, ofrecemos una explicación simple de la enfermedad: existen unas cadenas largas de moléculas de azúcar, llamadas mucopolisacáridos, que intervienen en la formación de los huesos, cartílagos, piel, tendones y córnea; normalmente, estas cadenas de azúcar son degradadas y eliminadas por enzimas producidas por unas estructuras celulares llamadas lisosomas. Cada una de estas cadenas de azúcar requiere de una enzima particular para su degradación y eliminación, luego de haber aportado su soporte en la formación de los tejidos. En los pacientes con síndrome de Morquio A, una mutación genética causa una deficiencia de la enzima para degradar un mucopolisacárido denominado queratán sulfato, que, como consecuencia de esto, se acumula en células, tejidos y órganos. Si bien la presencia de queratán sulfato en estos espacios no es mala en sí misma, su acumulación por largos períodos de tiempo es tóxica y genera daño progresivo y anormalidades, especialmente en los huesos, corazón, pulmones y cornea. Las mucopolisacaridosis (MPS) constituyen un grupo de desórdenes genéticos raros causados por la deficiencia de una enzima para la eliminación de los mucopolisacáridos (cadenas de moléculas de azúcar que intervienen en la formación de los huesos, cartílagos, piel, tendones y córnea). Cada tipo de mucopolisacaridosis es causado por la insuficiencia de una enzima lisosomal específica, lo que causa la acumulación de mucopolisacáridos en las células, así como una elevación de fragmentos de estos en la orina, sangre y en el líquido cefalorraquídeo.
TIPOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE MORQUIO
En particular, la mucopolisacaridosis tipo IV (MPS IV), también conocida como síndrome de Morquio, es una enfermedad hereditaria rara, que puede clasificarse en dos subtipos (tipo A y B); la enfermedad de Morquio A es causada por un defecto genético que genera una deficiencia de la enzima galactosamina-6-sulfatasa, mientras que el síndrome de Morquio B se debe a una deficiencia de beta-galactosidasa (Sawamoto, 2017). Dado que, a la fecha, solo existe tratamiento para el síndrome de Morquio A, este documento se centrará en esta patología y el medicamento biotecnológico para su tratamiento. La deficiencia enzimática del Morquio A genera una acumulación de condroitín-6-sulfato y queratán sulfato en tejidos y órganos, lo que se traduce en anormalidades musculoesqueléticas severas2 , baja estatura, problemas cardíacos y respiratorios, así como pérdida auditiva y de visión.
TRATAMIENTO Y RECOBRO
Hasta el año 2013 no existía ningún tipo de tratamiento para prevenir, tratar o curar el síndrome de Morquio A, por lo que las intervenciones médicas se limitaban a tratar las manifestaciones de la enfermedad. De acuerdo con Montaño et. al. (2007), estas intervenciones eran paliativas o para tratar los problemas asociados al Morquio A: analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos para el dolor articular, antibióticos para las infecciones pulmonares y suplemento de oxígeno para los pacientes con compromiso pulmonar o con apnea obstructiva del sueño. También resultaban frecuentes las cirugías para enderezar las piernas, corregir las rodillas y fusionar las vértebras cervicales, dada su debilidad e hipermovilidad. En 2014, la compañía biofarmacéutica de EE.UU Biomarin recibió la autorización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos FDA para comercializar un medicamento biotecnológico específico para el síndrome de Morquio A: la elosulfasa alfa, con el nombre comercial Vimizim, es un tratamiento de reemplazo enzimático (la enzima faltante en el cuerpo humano es obtenida mediante tecnología de ADN recombinante) que debe ser administrado mediante perfusión intravenosa. Para los Estados Unidos, la compañía anunció que el precio neto por paciente sería de USD 380.000 por año, en Colombia alrededor de $1.200 millones al año por paciente, . La elosulfasa alfa (Vimizim®) actualmente no hace parte del aseguramiento colectivo cubierto por las EPS, es decir no se encuentra incluida en el plan de beneficios con cargo a la UPC. Esto quiere decir que, para el caso del régimen contributivo, si el medicamento es prescrito, a través de MIPRES, por un especialista (endocrinólogos y genetistas) para el tratamiento de dicha patología, la EPS garantiza la prestación del servicio y, posteriormente, efectúa el recobro a la ADRES. En el caso del régimen subsidiado, son las EPS de dicho régimen o directamente los Departamentos y Distritos.
INCREMENTO DE LOS VALORES TOTALES DE RECOBRO
El incremento observado en el valor recobrado entre las vigencias 2016 y 2017 se explica principalmente por el aumento en la cantidad de pacientes a los que les fue suministrado elosulfasa alfa (Tabla 2): mientras que en 2016 se presentaron recobros correspondientes a 27 pacientes, en la vigencia 2017 se presentaron recobros por 72 pacientes, lo que equivale a un crecimiento del 167% (si bien la tabla 2 registra 75 usuarios, 3 de estos se trasladaron entre EPS durante el período de referencia). Adicionalmente, es probable que se deba a que para 2017 gran cantidad de pacientes recibieron el medicamento todo el año mientras que, durante la vigencia 2016 el diagnóstico e ingreso a terapia se realizó avanzado el año, lo que a su vez explica el incremento del 131% del costo por usuario año, que pasa de $ 296,7 millones a $685,6 millones en 2017. Otra explicación se deriva en que durante 2017 el número de viales por paciente se incrementó, tanto por estar en tratamiento por un período de tiempo más largo como por el crecimiento y consecuente aumento de peso de los pacientes de menor edad (la indicación terapéutica del medicamento es de 2 mg/kg por semana). La edad promedio de los pacientes fue de 17 años y el 58% de estos son menores de edad). Por último, puede observarse que las EPS Sura y Nueva EPS concentraron el 56% del valor recobrado, la prevalencia para ambas es muy alta dado que SURA EPS tiene 2,7 millones de afiliados, con una prevalencia de 1 caso por 180.000 afiliados; y NUEVA EPS 3,3 millones para 1 caso por 220.000 afiliados, que además es de muy baja natalidad por tener población de alta edad, incluso FAMISANAR EPS con 1 caso por cada 284.000 afiliados, es igualmente alta, casos que merecen verificarse en su calidad diagnostica.
DISPERSION DE LOS VALORES RECOBRADOS
Aunque el precio del medicamento no está regulado, el precio único del representante de la industria en el país debe ser único dado que BIOMARIN tiene un solo precio para los importadores del país, ello quiere decir que la dispersión entre los valores debería ser mínima, veamos:El coeficiente de variación, una medida de la relación entre el promedio y la desviación estándar, para los años 2016 y 2017 fue de 3.8% y 9.8% respectivamente, lo que muestra que existió una mayor variabilidad en relación con el valor promedio por cantidad suministrada para el año 2017, lo que es razonable. Respecto a las medidas de posición, que reflejan la distribución de los valores recobrados para cada año, se exponen los percentiles (0,25,50,75,100); el Percentil 0, correspondiente al valor mínimo recobrado, presenta una disminución de 36% para el año 2017, en relación con el año inmediatamente anterior, el precio de $ 1.655.691 no es razonable por ser menor al precio reportado por la industria o los importadores en el país, y es de CAFESALUD EPS y su proveedor EPSIFARMA. Este comportamiento contrasta con el del valor máximo de recobro, o Percentil100, que presentó un crecimiento del 87%, ambos absurdos por lo alto en ambos años, el mayor lo presenta NUEVA EPS afortunadamente con un solo caso, y el más grave y consistente es el de SANITAS EPS con su proveedor DROGUERIA Y FARMACIAS CRUZ VERDE , que encabezan la lista en todos los percentiles y el promedio.
NUMERO DE PACIENTES CON SINDROME DE MORQUIO PARECE ELEVADO
A priori, el número de pacientes tratados con elosulfasa alfa durante la vigencia 2017, correspondiente a 75 personas, parece elevado. Si bien la heterogeneidad en la incidencia de la enfermedad dependiendo de la región geográfica (oscilando entre un caso por cada 201.000 nacimientos en Australia a uno por cada 500.000 en Japón) complica las inferencias para el caso colombiano10, los estudios de “prevalencia puntual” la sitúan entre un caso por cada 600.000 habitantes a un caso por cada 1.872.000. Si tomamos estas cifras como el límite inferior y superior de lo que debería ser la prevalencia puntual en Colombia, y teniendo en cuenta que, con corte a 31 de diciembre de 2017, el régimen contributivo tenía 22.045.453 afiliados, los recobros deberían haber correspondiendo a un número de pacientes que podía variar entre 12 y 37. Siguiendo esta línea de razonamiento, el número esperado de pacientes con Morquio A en el país, en ambos regímenes de salud, debió oscilar entre 26 y 82 personas11. Desde esta perspectiva, y teniendo en cuenta que el número de pacientes por los que se presentaron recobros ascendió a 72 durante la vigencia 2017, se podría pensar que la prevalencia puntual de la enfermedad en Colombia es relativamente alta, en relación con otros países, y fuertemente concentrada en el régimen contributivo. Esta hipótesis, sin embargo, debe validarse con los datos de los Departamentos.
SUBREGISTRO EN SIVIGILA
Una fuente de medición alternativa de la prevalencia de Morquio A en Colombia la ofrece el Instituto Nacional de Salud, quien realiza un informe de seguimiento de vigilancia de las enfermedades huérfanas-raras en el país. La fuente de información para la realización del mismo es la notificación al Sistema de Vigilancia en Salud Pública -Sivigila. En su informe correspondiente a las vigencias 2016 y 2017 (INS, 2018), el INS señala que durante 2017 se notificaron 23 casos correspondientes a síndrome de Morquio (sin especificar el subtipo), que deberían sumarse a los 22 que ya se encontraban registrados. Estas cifras contrastan fuertemente con los 72 pacientes por los que las EPS del régimen contributivo realizaron recobros durante 2017. Como se mencionó anteriormente, si bien los pacientes a los que se les prescribió elosulfasa alfa durante la vigencia 2017 representan entre 2 y 6 veces el valor esperado de pacientes en el régimen contributivo que sufren de Morquio A en Colombia, con la información disponible no es posible determinar si esta desviación frente al pronóstico se debe a pacientes incorrectamente diagnosticados, a que la totalidad de los pacientes con Morquio A se encuentran en el régimen contributivo o a que la prevalencia puntual de la enfermedad en Colombia es mucho mayor que la estimada para otros países.
RECONFIRMANDO LOS DIAGNOSTICOS
Para realizar una validación de los recobros, la ADRES está en el proceso de solicitar, a las EPS que realizaron estas prescripciones, información adicional referente a la prueba que fue realizada para confirmar el diagnóstico de estos pacientes: si bien la medición de mucopolisacáridos en orina ha sido usada históricamente como método de tamizaje para los diferentes tipos de mucopolisacaridosis, tiende a producir un número elevado de falsos positivos por lo que su confirmación diagnóstica requiere de medios más específicos. Así mismo, un valor bajo no necesariamente indica que el paciente no padezca de la enfermedad pues existe también la posibilidad de un falso negativo (por ejemplo, por baja sensibilidad de la prueba o muestras demasiado diluidas) por lo que el médico tratante puede usar su criterio clínico y confirmar solicitando pruebas específicas para cualquiera de las dos situaciones (Mahaligam et. al., 2004). En otras palabras, la prueba de mucopolisacáridos en orina es apenas indicativa y no puede considerarse como de confirmación diagnóstica. De acuerdo con Muenzer (2011), la prueba considerada como el gold standard13 para el diagnóstico de una mucopolisacaridosis específica consiste en ensayos de actividad enzimática en fibroblastos, leucocitos, plasma o suero. En este orden de ideas, el diagnóstico de Morquio A requiere demostrar la disminución de N-acetylgalactosamina-6- sulfatasa en leucocitos o fibroblastos (Politei et. al., 2015). Sin embargo, Wood et. al., 2013 advierte que esta prueba no es suficiente para diagnosticar el síndrome de Morquio A: debido a que la actividad de esta enzima puede reducirse también en pacientes con déficit de múltiples sulfatasas, se requiere de ensayos de actividad enzimática de al menos otra sulfatasa que descarte esta posibilidad.
COSTO EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO DEL SINDROME DE MORQUIO
En términos de la evaluación de costo-efectividad y reembolso por parte del sistema de salud en diferentes países, el Centro Nacional de Farmacoeconomía de Irlanda (CNF, 2016) consideró que la costo-efectividad del medicamento no había sido demostrada para el tratamiento de Morquio A. Por esta razón, el CNF recomendó al Health Service Executive, que provee la totalidad de los servicios de salud en la República de Irlanda, no incluir la elosulfasa alfa para reembolso16 por parte de dicho sistema de salud. Por su parte, el Comité de Expertos en Medicamentos de la Agencia Canadiense para los Medicamentos y Tecnologías en Salud (ACMTS, 2016) recomendó el reembolso para el tratamiento de síndrome de Morquio A con elosulfasa alfa condicionado a que el precio del medicamento fuera reducido de manera sustancial17. Así mismo, recomendó que, en caso de usar el medicamento, y de manera previa al inicio del tratamiento, se debían establecer los logros específicos que el paciente esperaba alcanzar y descontinuar su uso, un año después, si dichos logros no se materializaban. Finalmente, el Comité señaló que la prueba de caminata de 6 minutos no había sido validada como una prueba de eficacia en las mucopolisacaridosis. De acuerdo con su opinión, los resultados de las pruebas clínicas presentados por Biomarin deberían considerarse como inciertos.
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