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¿Cómo afecta el humo el ADN de las células pulmonares normales?

Las células sanas en los pulmones de los fumadores tienen una alta carga de mutaciones, similar al perfil mutacional del cáncer de pulmón.

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¿Cómo afecta el humo el ADN de las células pulmonares normales

Las células sanas en los pulmones de los fumadores tienen una alta carga de mutaciones, similar al perfil mutacional del cáncer de pulmón. Sorprendentemente, los pulmones de los ex fumadores tienen una gran fracción de células sanas con perfiles casi normales.

Por: Gerd P. Pfeifer

NATURE

Traducción de ACHO de https://www.nature.com/articles/d41586-020-00165-7

Según la Organización Mundial de la Salud, hay 1.100 millones de fumadores en todo el mundo y un estimado de 1.8 millones de muertes por cáncer de pulmón anualmente. El cáncer de pulmón causado por fumar puede tardar décadas en surgir, y los fumadores tienen un riesgo hasta 30 veces mayor de desarrollar la enfermedad que los no fumadores. Los componentes cancerígenos del humo del tabaco promueven el cáncer de pulmón al causar daños en el ADN que pueden conducir a mutaciones a través de mecanismos conocidos, pero no se conocen bien las consecuencias iniciales del tabaquismo para las células pulmonares sanas. Escribiendo en Nature, Yoshida et al (1). reportan los perfiles mutacionales de 632 células pulmonares sanas obtenidas de la secuenciación del genoma completo de tejido biopsiado de 16 individuos: niños, adultos, no fumadores, fumadores actuales y exfumadores. Los autores analizaron la frecuencia y las propiedades de las mutaciones presentes, cómo diferían según la edad y el tabaquismo, y cómo estas mutaciones se relacionaban con las que se encuentran en un tipo de cáncer de pulmón llamado carcinoma de células escamosas.

Análisis del genoma de las células pulmonares de niños, adultos, no fumadores, fumadores actuales y exfumadores

Los autores disociaron las células del tejido pulmonar y aislaron un tipo de célula epitelial llamada célula basal (que puede renovarse por sí misma). El crecimiento de células individuales en colonias celulares permitió a los autores determinar la secuencia de ADN de la célula original dada. Una advertencia potencial del estudio es que, aunque los autores obtuvieron las secuencias del genoma de cientos de células individuales, el número de individuos con cada tabaquismo diferente fue relativamente pequeño. Los autores informan que el número de mutaciones de un solo nucleótido (punto) aumentó con la edad: por cada año adicional de vida, se encontraron alrededor de 22 mutaciones adicionales por célula.

Aumento dramático de las mutaciones en fumadores

Sin embargo, ser un ex fumador agregó otras 2,330, y ser un fumador actual agregó 5,300 puntos de mutaciones por celda en promedio, lo que confirma la potencia mutacional del tabaquismo. Los genomas de los fumadores también tenían ejemplos extensos de otros tipos de alteraciones, como las mutaciones de inserción o deleción. El número de mutaciones en diferentes células del mismo individuo podría variar diez veces en los fumadores, una variabilidad mucho mayor que la encontrada en los no fumadores. La etapa del ciclo celular en la que una célula está expuesta a agentes cancerígenos podría afectar la efectividad de la reparación del daño del ADN antes de la replicación del ADN, lo que podría ofrecer una explicación para esta alta variabilidad.

Firmas mutacionales en no fumadores, fumadores y exfumadores

Los autores informan que la presencia de ciertas firmas mutacionales aumentó con la edad y no pareció verse afectada por el tabaquismo. Estos incluyeron una firma atribuida a procesos naturales mediante los cuales la pérdida de un grupo amino en una citosina modificada (denominada 5-metilcitosina) cambia la base a una timina. La firma mutacional más común en todas las muestras fue rica en mutaciones de citosina a timina y de timina a citosina. La presencia de esta firma aumentó con la edad y fue más común en personas con antecedentes de tabaquismo. Los procesos subyacentes que impulsan estas mutaciones son desconocidos. La firma más común dependiente del tabaquismo consistió en mutaciones de guanina a timina, una firma que es característica de la mayoría de los cánceres de pulmón asociados con el tabaquismo.

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Unas pocas mutaciones promotoras pueden desencadenar el cáncer

Los cánceres de pulmón tienen algunas de las frecuencias de mutación más altas de todos los tipos de tumores; sin embargo, se cree que solo una pequeña cantidad de mutaciones promotoras de tumores (impulsoras) deben ocurrir en una sola célula para iniciar el crecimiento maligno. Dada la alta carga mutacional y las firmas mutacionales específicas asociadas al tabaquismo que se encuentran en las células epiteliales sanas de los fumadores, Yoshida y sus colegas examinaron si estas mutaciones afectaban genes cruciales que son relevantes para el crecimiento del cáncer.

De hecho, encontraron células que habían adquirido mutaciones en genes, incluidos TP53 y NOTCH1, que son mutaciones impulsoras en carcinomas de células escamosas. Estas mutaciones conductoras fueron más comunes en las células pulmonares de los fumadores que en las de los no fumadores. Algunas células incluso tenían hasta tres mutaciones impulsoras. Sin embargo, no sabemos cuántas de estas mutaciones (y en qué combinación) son necesarias para que se desarrolle el cáncer de pulmón humano. Se encontraron mutaciones específicas de TP53 en múltiples células del mismo individuo, lo que sugiere que estas mutaciones ocurren temprano, que las células con la mutación proliferan, o ambas, similar a lo que se ha observado para la piel humana sana expuesta al sol.

La permanencia de las mutaciones promotoras pueden explicar el cáncer en los ex fumadores

El mayor riesgo de cáncer de pulmón en los ex fumadores en comparación con los no fumadores se refleja en su alta carga de mutación y la firma de mutaciones asociadas al tabaquismo en la mayoría de sus células pulmonares (similar al perfil celular de los fumadores actuales). Aunque los exfumadores tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, su riesgo se reduce en comparación con el de los fumadores actuales, y esta disminución depende de la duración del tiempo para dejar de fumar. Por qué este es el caso ha sido difícil de explicar.

Las células de los ex fumadores tienden a normalizarse

Sin embargo, quizás el resultado más sorprendente del trabajo de Yoshida y sus colegas podría ofrecer una pista: en 5 de cada 6 exfumadores, del 20 al 50% de las células tenían una baja carga de mutación similar al perfil de los no fumadores de el mismo rango de edad.Estas células casi normales en ex fumadores tenían una baja frecuencia de firmas mutacionales dependientes del tabaquismo. Además, en comparación con las células altamente mutadas de los ex fumadores, estas células casi normales tenían versiones más largas de estructuras de ADN llamadas telómeros, que se encuentran en los extremos de los cromosomas. La longitud de los telómeros se acorta con cada división celular; así, los telómeros largos sugieren que estas células no habían sufrido muchas divisiones. Los autores especulan que estas células podrían haber surgido comparativamente recientemente de divisiones de células madre propuestas previamente inactivas (inactivas). Sin embargo, se desconoce si tales células existen en los pulmones humanos.

¿Existen las células madre en el pulmón?

El daño en el ADN puede generar una mutación durante la replicación del ADN. Por lo tanto, si existe una población de células madre que no se dividen en el pulmón humano, incluso si están expuestas a agentes cancerígenos, tal vez tales células podrían evitar incurrir en mutaciones si el daño del ADN finalmente se repara en ausencia de división. Pero la falta de conocimiento sobre estas células madre de larga vida propuestas y la información sobre la longevidad de los diferentes tipos de células en el pulmón humano dificultan la explicación de lo que ocurrió en estas células de exfumadores con pocas mutaciones.

¿Por qué los exfumadores aún tienen una fracción sustancial de células altamente mutadas que pueden proliferar, al menos cuando crecen in vitro? Cualquier célula de vida corta que haya estado expuesta a carcinógenos durante su proliferación debería haber desaparecido muchos años después de dejar de fumar. Esto plantea la cuestión de si hay células diferenciadas de larga duración en el pulmón que llevan una carga mutacional alta, y si estas células pueden reanudar la proliferación, tal vez debido a la plasticidad (la capacidad de cambiar la identidad celular) de las células pulmonares. Un desafío futuro será comprender la biología celular de los mecanismos subyacentes a estas observaciones. Quizás algún día sea posible desarrollar formas de aumentar la población de células pulmonares con pocas mutaciones en ex fumadores.

En conclusión

El estudio de Yoshida y sus colegas ha ampliado nuestra comprensión de los efectos del humo del tabaco en las células epiteliales normales del pulmón humano. Ha arrojado luz sobre cómo el efecto protector de dejar de fumar se desarrolla a nivel molecular en el tejido pulmonar humano y plantea muchas preguntas interesantes dignas de futuras investigaciones.

Referencia

  1. Yoshida, K. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-1961-1 (2020).

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Se aprueba alectinib en Colombia para cáncer de pulmón ALK-positivo

El Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA, aprobó a alectinib (Alecensa®, ROCHE) para el tratamiento de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC por sus siglas en inglés) metastásico con mutación del ALK (ALK-positivo).

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Se aprueba alectinib en Colombia para cáncer de pulmón ALK-positivo

El Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA, aprobó a alectinib (Alecensa®, ROCHE) para el tratamiento de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC por sus siglas en inglés) metastásico con mutación del ALK (ALK-positivo).

¿Qué es el alectinib?

Alectinib es un inhibidor de segunda generación, muy selectivo y potente, de la tirosina quinasa ALK y RET. En estudios preclínicos, la inhibición de la actividad de la tirosina quinasa ALK produjo un bloqueo de las vías de señalización, incluidas STAT 3 y PI3K/AKT, y la inducción de la muerte de células tumorales (apoptosis). Alectinib demostró actividad in vitro e in vivo contra las formas mutadas de la enzima ALK, incluidas las mutaciones responsables de resistencia a crizotinib. Según los datos preclínicos, alectinib no es un sustrato de la glicoproteína-P ni de la BCRP, que se consideran transportadores de membrana en la barrera hematoencefálica y, por tanto, se puede distribuir y retener dentro del SNC.

¿Qué es la ALK?

La quinasa de linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) es un receptor de membrana de la superfamilia de los receptores de insulina que está codificada en humanos en el cromosoma 2. La importancia de la ALK radica en que  fue vinculada inicialmente con una variedad especial de linfoma (cáncer linfático), y también se asocia a el 3-5% de los NSCLC, particularmente los adenocarcinomas.

Es así que la fusión de ALK con otro gen, el EML4, es la anormalidad más frecuente en NSCLC, y causa la activación continua de la actividad tirosina quinasa de la ALK, propiciando el crecimiento y proliferación celular; la inhibición de la muerte celular programada; así como la formación de metástasis. Por esto, la fusión ALK/EML4 es considerada una mutación conductora, y se ha visto control de la enfermedad neoplásica por la inhibición de la quinasa ALK por agentes como el crizotinib y alectinib.

Evidencia clínica de alectinib en NSCLC ALK-positivo

Alectinib obtuvo aprobación regulatoria en otros países por los resultados de dos ensayos clínicos con un solo brazo de pacientes con NSLC ALK-metastásico cuya enfermedad ya no se controlaba con el tratamiento con crizotinib (Xalcori®, Pfizer, otro agente anti ALK de primera generación disponible en Colombia).

En el estudio inicial, los participantes del estudio recibieron alectinib dos veces al día para medir el efecto del medicamento. Y se observó que el 38% de los participantes experimentaron una reducción parcial de sus tumores de NSCLC, un efecto que duró un promedio de 7,5 meses. En el segundo estudio, el 44% de los participantes experimentó una reducción parcial de sus tumores de NSCLC, con una duración promedio de 11,2 meses.

Además, los ensayos también examinaron el efecto de alectinib sobre las metástasis cerebrales, una ocurrencia común en esta población. Entre los participantes en los dos ensayos, que tenían metástasis cerebrales medibles, el 61% experimentó una reducción total o parcial en sus metástasis cerebrales, con una duración promedio de 9.1 meses.

Alectinib superior a crizotinib en primera línea de NSCLC ALK-positivo

Los estudios anteriores dieron el ímpetu para la realización del estudio ALEX, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado y activo realizado en 303 pacientes con NSCLC ALK-positivo que no habían recibido terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica. Se incluyeron pacientes tuvieran evidencia de reordenamiento de ALK. Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1 para recibir alectinib 600 mg por vía oral dos veces al día (n = 152) o crizotinib 250 mg por vía oral dos veces al día (n = 151).

ALEX demostró una mejora en la supervivencia libre de progresión (SLP), con una razón de riesgo (HR) de 0.53. La mediana de la SLP estimada para pacientes asignados al azar a alectinib fue de 25.7 meses en comparación con 10.4 meses para aquellos asignados al azar a crizotinib. De resaltar, el tiempo para inicido de progresión específica del sistema nervioso central (SNC) también mejoró significativamente; hubo una menor incidencia de progresión en el SNC como primer sitio de progresión de la enfermedad, solo o concurrente con progresión sistémica, en el brazo de alectinib (12%) en comparación con el brazo de crizotinib (45%). La tasa objetiva de respuesta confirmada fue del 79% y 72% en los brazos alectinib y crizotinib, respectivamente. Entre los 120 respondedores en el brazo de alectinib y los 109 respondedores en el brazo de crizotinib, la proporción de pacientes con una duración de respuesta de ≥12 meses fue del 64% y 36%, respectivamente.

Es importante puntualizar que el compromiso en el SNC se evaluó en todos los pacientes. Entre los 43 pacientes con lesiones medibles del SNC en los escáneres cerebrales basales, la tasa de respuesta objetiva del SNC, fue del 81% en el brazo de alectinib y del 50% en el brazo de crizotinib.

Efectos secundarios más comunes de alectinib

Las reacciones adversas más comunes (que ocurren en ≥20% de los pacientes que toman alectinib en ALEX) fueron fatiga, estreñimiento, edema, mialgia y anemia. Se produjeron reacciones adversas graves en el 28% de los pacientes tratados con alectinib. Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción de alectinib ocurrieron en el 11%. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción de alectinib en 1% o más de los pacientes fueron insuficiencia renal, hiperbilirrubinemia, aumento de alanina aminotransferasa y aumento de aspartato aminotransferasa. La interrupción de la dosis debido a reacciones adversas ocurrió en el 19% de los pacientes tratados con alectinib, mientras que se requirieron reducciones de dosis en el 16%.

Registro sanitario de alectinib en Colombia

El registro INVIMA para alectinib establece que “Alecensa está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK-positivo) y localmente avanzado o metastásico.”

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Para tener en cuenta al formular alectinib

El alectinib viene en cápsulas duras de 150 miligramos. La dosis recomendada de inicio es 600 miligramos vía oral cada 12 horas. Se recomienda tomarla con alimento.

Pauta de reducción de dosis

Dosis inicial: 600 mg PO dos veces por día (BID)

Primera reducción de dosis: 450 mg PO BID

Segunda reducción de dosis: 300 mg PO BID

Suspenda si los pacientes no pueden tolerar 300 mg PO BID

Nefrotoxicidad

Grado 3: suspender temporalmente hasta que la creatinina sérica se recupere a ≤1.5x del valor superior de lo normal (ULN, por sus siglas en inglés), luego reanudar a dosis reducida.

Grado 4: descontinuar permanentemente.

Hepatotoxicidad

Elevación de ALT o AST> 5x ULN con bilirrubina total (TB, por sus siglas en inglés) ≤2x ULN: interrumpir temporalmente hasta la recuperación al valor inicial o ≤3 veces el ULN, luego reanudar a dosis reducida.

Elevación ALT o AST> 3x ULN con elevación de TB> 2x ULN en ausencia de colestasis o hemólisis: descontinuar permanentemente

Elevación de TB> 3x ULN: interrumpir temporalmente hasta la recuperación al valor inicial o ≤1.5x ULN, luego reanudar a dosis reducida

Enfermedad pulmonar intersticial (ILD, por sus siglas en inglés) / neumonitis

Cualquier grado de ILD / neumonitis relacionada con el tratamiento: suspender permanentemente

Bradicardia

Bradicardia sintomática

Suspender hasta la recuperación a bradicardia asintomática o a una frecuencia cardíaca ≥60 lpm.

Si se identifica y se suspende la medicación concomitante que contribuye, o si se ajusta su dosis, reanude alectinib a la dosis previa tras la recuperación a bradicardia asintomática o a una frecuencia cardíaca ≥60 lpm.

Si no se identifica ningún medicamento concomitante contribuyente, o si los medicamentos concomitantes contribuyentes no se suspenden o no se modifican la dosis, reanudar alectinib a dosis reducida tras la recuperación a bradicardia asintomática o a una frecuencia cardíaca ≥60 lpm.

Bradicardia potencialmente mortal o intervención urgente indicada

Suspender permanentemente si no se identifica ningún medicamento concomitante contribuyente.

Si se identifica y se suspende la medicación concomitante contribuyente, o si se ajusta su dosis, reanude alectinib a dosis reducida tras la recuperación a bradicardia asintomática o a una frecuencia cardíaca ≥60 lpm, con monitorización frecuente según esté clínicamente indicado.

Suspender permanentemente en caso de recurrencia.

CPK elevada

CPK> 5x ULN: suspender temporalmente hasta la recuperación a la línea base o ≤2.5x ULN, luego reanudar a la misma dosis.

CPK> 10x ULN o segunda aparición de> 5x ULN: suspender temporalmente hasta la recuperación al valor inicial o ≤2.5x ULN, luego reanudar a dosis reducida.

Insuficiencia renal

Leve a moderada: no se requiere ajuste de dosis.

Grave (CrCl <30 ml / min) o ESRD: no estudiada.

Alteración de enzimas hepáticas

Leve (TB ≤ULN y AST> ULN o TB> 1-1.5x ULN y cualquier AST): no se requiere ajuste de dosis.

Moderada a severa: no estudiada.


Mecanismo de acción de alectinib.
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Lo nuevo en cáncer genitourinario presentado en ASCO GU

Se acaban de presentar en los Estados Unidos los avances en cáncer genitourinario en el ASCO GU, el congreso más importante del tema. Colombia contribuye.

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Lo nuevo en cáncer genitourinario presentado en ASCO GU

En febrero 12-15 se realizó en San Francisco, California, el “Simposio de cáncer genitourinario” de la ASCO (Sociedad americana de oncología clínica), también conocido como ASCO GU. El ASCO GU es el congreso más importante de oncología genitourinaria a nivel mundial. Recoge los avances más importantes en patologías muy frecuentes como cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de riñón y carcinoma urotelial de vejiga. Su función principal es educativa. También se comunican resultados de estudios clínicos.

Este año Colombia estuvo representada por el doctor Ray Manneh Kopp, oncólogo clínico, que labora en la Sociedad de Oncología y Hematología del César (SOHEC), así como en la Clínica Portoazul de Barranquilla. El doctor Manneh respondió a unas preguntas.

¿Cómo fue el ASCO GU 2020?

“El número de asistentes crece año a año. Se presentaron más de 800 nuevas investigaciones que incluyen investigación independiente de grupos académicos colaborativos, grandes estudios con nuevos fármacos y nuevas estrategias de tratamiento (como por ejemplo el uso de radioterapia con intención ablativa en fases avanzadas de la enfermedad).”

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¿Se deriva algún cambio en la práctica clínica habitual?

“Hubo varios trabajos que harán cambios en la práctica clínica habitual y que permitirán mejores resultados en la salud de nuestros pacientes con este tipo de cáncer.”

“El estudio STOMP demostró que se puede retrasar el tratamiento con drogas en ciertos pacientes con cáncer de próstata con enfermedad metastásica limitada

Cabe puntualizar que el  STOMP puede ser aplicado de inmediato en nuestra práctica clínica habitual. De resaltar también, los resultados del CheckMate 214 que nos demuestran que la combinación de inmunoterapias (nivolumab más ipilimumab) ha alcanzado supervivencias globales nunca antes vistas en pacientes con cáncer renal (más de 40 meses).”

“Otro avance se evidenció con las nuevas estrategias de neoadyuvancia (Cis/gem/nivolumab) y MVAC DD en cáncer de vejiga que muestran resultados promisorios en pacientes operables.”

Un congreso oncológico es más que conferencias

El doctor Manneh explica que “las reuniones de investigación que se llevan a cabo durante el congreso, permiten traer al país los ensayos clínicos internacionales que se están haciendo en estas patologías, además del intercambio de experiencias con líderes de la materia.”

Colombia en ASCO GU 

“La participación de Colombia en investigación clínica (por ejemplo en cáncer de próstata y cáncer renal) es muy nutrida y con una alta calidad en los datos reportados, este aspecto, nos está situando como país muy atractivo en América Latina para llevar a cabo este tipo de investigaciones que traen a nuestros pacientes los últimos avances terapéuticos sin ningún costo para nuestro sistema de salud.”

“Colombia tuvo representación en el congreso, llevando un meta análisis mostrando beneficios claros en cuanto a supervivencia y supervivencia libre de progresión con la adición de docetaxel a radioterapia y con intención radical y bloqueo hormonal en pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo.”

Cabe señalar que el meta análisis que menciona el doctor Manneh es una contribución científica del mismo doctor Manneh a la disciplina de la oncología.

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Tratamientos antes de cirugía prometen en cáncer de páncreas

Si bien la resección quirúrgica ofrece la mejor oportunidad de supervivencia para los pacientes con cáncer de páncreas, muchos tienen tumores que son quirúrgicamente difíciles de extirpar.

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Tratamientos antes de cirugía prometen en cáncer de páncreas

El Journal of Clinical Oncology, una de las publicaciones periódicas más importantes oncología, publicó un artículo con el listado de los avances más importantes en el tratamiento del cáncer del año 2019 .  Se realiza una traducción de algunos apartes del artículo sobre terapia antes de cirugía en pacientes con cáncer de páncreas.

En cáncer de páncreas la extirpación es esencial

Si bien la resección quirúrgica ofrece la mejor oportunidad de supervivencia para los pacientes con cáncer de páncreas, muchos tienen tumores que son quirúrgicamente difíciles de extirpar por completo (límite de resección) o que no se pueden extirpar (localmente avanzado). Dos estudios preliminares sugieren que más pacientes pueden ser elegibles para la cirugía después del tratamiento inicial, aunque se necesita confirmación con ensayos aleatorios. Un enfoque de tratamiento, publicado el año pasado, combinó un régimen de quimioterapia, llamado FOLFIRINOX para abreviar, con radioterapia y ya ha demostrado ser prometedor para hacer que los pacientes sean elegibles para la cirugía. FOLFIRINOX consta de tres medicamentos de quimioterapia: ácido folínico (también conocido como leucovorina), fluorouracilo (junto con leucovorina), irinotecán y oxaliplatino. En un estudio similar publicado en 2019, la adición del tratamiento de la presión arterial losartán a la combinación FOLFIRINOX / radioterapia mostró resultados aún mejores.

Para tumores localmente avanzados: quimio y radio antes de cirugía

En un estudio de fase II de un solo brazo (1) investigadores investigaron FOLFIRINOX neoadyuvante más radioterapia en 48 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático resecable límite. Después de FOLFIRINOX, los pacientes fueron reestadificados. Aquellos con resolución de afectación vascular recibieron un curso corto de radiación de protones con capecitabina. Los pacientes con afectación vascular persistente recibieron radioterapia estándar con fluorouracilo o capecitabina.

La cirugía se realizó de 1 a 3 semanas después de un ciclo corto de radioterapia o de 4 a 8 semanas después de un ciclo largo para pacientes que cumplieron con los requisitos para la cirugía. Entre 31 pacientes que se sometieron a cirugía, más de dos tercios (67%) de los pacientes tenían márgenes negativos (no se observaron células cancerosas en el examen patológico).

Supervivencia mediana de más de 3 años

La mediana de supervivencia libre de progresión para todos los pacientes en el ensayo fue de 14,7 meses, y la supervivencia general fue de 37,7 meses. Sin embargo, entre aquellos pacientes que pudieron someterse a resección, la supervivencia libre de progresión mejoró significativamente (48,6 meses). La mediana de supervivencia global no se había alcanzado para este grupo, pero la supervivencia general a los 2 años fue del 72% (en comparación con el 56% para todos los pacientes). Los eventos adversos de grado 3 o superior ocurrieron en el 19% de los pacientes, con diarrea, neutropenia y neuropatía periférica como los eventos graves más comunes. Este estudio fue financiado en parte por el NCI.

Losartán y quimio para reducir tumores

Otro estudio exploró el beneficio de agregar el medicamento común para la presión arterial losartán al FOLFIRINOX neoadyuvante y la radiación en adultos con cáncer de páncreas localmente avanzado. El sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) juega un papel en la proliferación celular, el metabolismo y el crecimiento y regula la presión arterial, los niveles de electrolitos y fluidos y el gasto cardíaco. Debido a que losartán funciona mediando el sistema RAA, los investigadores especularon que la terapia podría ayudar a reducir aún más el tamaño de los tumores pancreáticos, permitiendo que más pacientes se sometan a cirugía.

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Luego de quimioterapia, radioterapia y cirugía

En un estudio de fase II de un solo brazo (2), todos los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado recibieron FOLFIRINOX y losartán, y aquellos con tumores resecables radiográficamente recibieron radioterapia de protones de corta duración y capecitabina. Los pacientes con afectación vascular persistente recibieron radioterapia estándar de larga duración con fluorouracilo o capecitabina. Este enfoque dio como resultado que más de la mitad de los pacientes (61%) fueran a cirugía y márgenes quirúrgicos (el tejido que rodea el tumor extirpado) que estaban libres de células cancerosas.

Supervivencia de 33 meses en los extirpados

La cirugía se realizó de 1 a 3 semanas después de un ciclo corto de radioterapia o de 4 a 8 semanas después de un ciclo prolongado. En general, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 17.5 meses para los 49 pacientes en el estudio financiado con fondos federales de los Estados Unidos, y la supervivencia general fue de 31.4 meses. En comparación, entre los 34 pacientes que pudieron someterse a resección, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general fueron de 21,3 y 33,0 meses, respectivamente.

Losartán no incrementa efectos secundarios

Los resultados con la adición de losartán se compararon favorablemente con un ensayo similar publicado en 2018. Ese estudio también fue un ensayo de fase II de un solo brazo e incluyó a 48 pacientes con cáncer de páncreas localizado recientemente diagnosticado, no tratado previamente, que se determinó que era resecable en el límite. Los eventos adversos de grado 3 o superior ocurrieron en el 51% de los pacientes, con neutropenia, trombocitopenia, diarrea y náuseas / vómitos como los eventos graves más comunes. La neuropatía periférica de grado 1/2 también fue común.

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