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Se expande el registro INVIMA de osimertinib para primera línea de cáncer de pulmón EGFR mutado

La aprobación sucede después de la comunicación de resultados de supervivencia global del estudio FLAURA.

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La aprobación sucede después de la comunicación de resultados de supervivencia global del estudio FLAURA.

El Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA, expandió el registro para el osimertinib (TAGRISSO®, Aztra-Zeneca), un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR por sus siglas en inglés) de tercera generación, para el “tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico (NSCLC, por sus siglas en inglés) cuyos tumores tengan deleciones del exón 19 del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o mutaciones por sustitución del exón 21 (L858R)”.

La aprobación se basó en un ensayo multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, con control activo, FLAURA, realizado en 556 pacientes con deleción EGFR exón 19 o exón 21 L858R mutación positiva, no resecable o metastásico NSCLC que no habían recibido previamente Tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada. Los pacientes fueron asignados al azar (1: 1) para recibir osimertinib 80 mg por vía oral una vez al día o tratamiento de “atención estándar (SOC, por sus siglas en ingleés)” de gefitinib 250 mg o erlotinib 150 mg por vía oral una vez al día. De aquellos asignados al azar a SOC, el 20% recibió osimertinib como la siguiente línea de terapia antineoplásica.

La mediana de supervivencia global fue de 38.6 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%, 34.5 a 41.8) en el grupo de osimertinib y 31.8 meses (IC del 95%, 26.6 a 36.0) en el grupo de comparación (razón de riesgo de muerte, 0.80; 95.05% CI, 0,64 a 1,00; P = 0,046). A los 3 años, 79 de 279 pacientes (28%) en el grupo de osimertinib y 26 de 277 (9%) en el grupo de comparación continuaron recibiendo un régimen de prueba; la exposición media fue de 20,7 meses y 11,5 meses, respectivamente.

Se informaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 42% de los pacientes en el grupo de osimertinib y en el 47% de los del grupo de comparación. Las reacciones adversas más comunes (que se producen en al menos el 20% de los pacientes tratados con osimertinib) fueron diarrea, erupción cutánea, piel seca, toxicidad en las uñas, estomatitis y disminución del apetito. Se notificaron reacciones adversas graves en el 4% de los pacientes tratados con osimertinib. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥1%) fueron neumonía (2,9%), EPI / neumonitis (2,1%) y embolia pulmonar (1,8%).

El osimertinib fue aprobado en primera línea por la Agencia de Alimentos y Drogas (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos en abril de 2018 por el incremento en la supervivencia libre de progresión (SLP) del FLAURA. La mediana de SLP estimada fue de 18,9 meses (IC 95%: 15,2, 21,4) en el brazo de osimertinib y 10,2 meses (IC 95%: 9.6 a 11.1 meses) en el brazo SOC (razón de riesgo 0,46 (IC 95%: 0.37 a 0.57 meses), p <0,0001).

La dosis recomendada de osimertinib es de 80 mg por vía oral una vez al día, con o sin alimentos.

La indicación de osimertinib en primera línea para EGFR mutado se incluye como una opción en el Segundo Consenso de expertos de la Asociación Colombiana de Hematología y Oncología (ACHO) para el tratamiento de cáncer de pulmón metastásico (Estadio IV) de célula no pequeña publicado en diciembre de 2019. Otras opciones en primera línea incluyen gefitinib más platino más pemetrexed, dacomitinib, erlotinib más ramucirumab, erlotinib más bevacizumab, afatinib, gefitinib o erlotinib. Cabe resaltar que el dacomitinib no está disponible en Colombia.  Ni el ramucirumab, ni la combinación gefitinib más platino más pemetrexed tienen aprobación regulatoria en Colombia para NSCLC en primera línea.

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La batalla contra la metástasis

Las células cancerígenas se desprenden del tumor, abandonando su entorno, posteriormente viajan a través del sistema linfático o sanguíneo, no se tienen aún certeza de como sobreviven a este ambiente, para posteriormente llegar a un nuevo órgano y colonizarlo.

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La batalla contra la metástasis

Las células cancerígenas se desprenden del tumor, abandonando su entorno, posteriormente viajan a través del sistema linfático o sanguíneo, no se tienen aún certeza de como sobreviven a este ambiente, para posteriormente llegar a un nuevo órgano y colonizarlo.

Este es un proceso complejo, que permite a las células cancerígenas tener más evolución y por lo tanto más resistencia a los ambientes más hostiles, lo que permite deducir que es muy poco probable que se encuentre un solo fármaco que inhiba todas las células cancerígenas, ya que todas ellas tienen características diferentes.

Muchos medicamentos, están diseñados para atacar a las células que están activas o proliferando y algunas de las metastásicas sobreviven al ataque farmacológico en estado durmiente. Lo que hace que después se reactiven, se proliferen y den origen a un nuevo tumor cancerígeno.

Por esta razón, es imposible hablar de un tratamiento único para la metástasis, porque casi siempre, incluso dentro de los mismos tipos de tumor, se suelen necesitar varios fármacos.

Métodos de adaptación

Otro aspectos a estudiar es el ambiente en que el que las células pueden hacer metástasis pues a ciencia cierta se sabe que el sistema inmunológico en primera instancia ataca del tumor, pero después de cierto tiempo  acata el mismo sistema y empieza a favorecer su desarrollo. Lo que se busca es que los medicamentos no solo ataquen el tumor sino también el microambiente en el que se desenvuelve.

Para combatir a un enemigo tan complejo, los investigadores han dividido el problema para hacerlo asumible, identificando el origen de las capacidades excepcionales de las células metastásicas para después desactivarlas.

Las células cancerígenas han adoptado características de las células sanas, por ejemplo, su alta capacidad de reproducción, sin embargo, las células cancerosas lo usan para multiplicarse sin control y afectar más rápidamente el organismo. Específicamente, para realizar su trabajo, las células sanas producen una molécula conocida como L1CAM, que les permite adherirse a las células y cerrar las heridas, en el caso de las células malignas esa molécula es igual de importante y bloquearla con un fármaco impide que prosperen.

Efectos de ciertos tipos de dieta

En el estudio determinó que una de las proteínas denominada CD36 proveniente de la grasa es un factor determinante para que las células tumorales se vuelvan metastásicas, ya que el equipo del IRB observó que si se bloquea esta proteína se reduce el proceso de metástasis.

En los ratones se evidencio también la misma condición, aquellos que tenían dietas ricas en grasa padecían metástasis más agresivas que aquellos que no.

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Trastuzumab deruxtecán en cáncer de mama metastásico HER2-positivo

El trastuzumab deruxtecán, un nuevo anticuerpo anti-HER2 conjugado con droga con actividad dramática en cáncer de mama mestastásico HER2-positivo.

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Trastuzumab deruxtecán en cáncer de mama metastásico HER2-positivo

Las pacientes con cáncer de mama metastásico positivo al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) que tienen progresión de la enfermedad después de la terapia con múltiples agentes dirigidos a HER2 tienen opciones de tratamiento limitadas, y es un área donde se realiza mucha investigación.

Es así que se publica en el New England Journal of Medicine de febrero 13 de 2020 los resultados del estudio DESTINY-Breast01: “Trastuzumab Deruxtecán en cáncer de mama HER2 positivo tratado previamente.”

¿Qué es el trastuzumab deruxtecán?

Trastuzumab deruxtecán (DS-8201) es un conjugado anticuerpo-fármaco compuesto por un anticuerpo anti-HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano), un conector basado en tetrapéptido escindible y un inhibidor citopóxico de topoisomerasa I. El anticuerpo anti HER2 se liga al HER2 en la membrana de las células tumorales, y es internalizado. Las enzimas intracelulares destruyen el conector, liberando el agente citotóxico causando la muerte celular.

El DS-8201 mostró eficacia en estudios clínicos tempranos

En un estudio de búsqueda de dosis de fase 1, la mayoría de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo avanzado tuvieron una respuesta al trastuzumab deruxtecán (duración media de la respuesta, 20,7 meses).

En este estudio de no cegado, de grupo único, multicéntrico, fase 2, evaluamos trastuzumab deruxtecan en mujeres adultas con cáncer de mama metastásico HER2 positivo patológicamente documentado que habían recibido tratamiento previo con trastuzumab emtansina (otra forma de decir que las pacientes ya habían recibido todas las drogas importantes en cáncer de mama metastásico HER2 positivo). Dentro del estudio se evaluó la eficacia y seguridad de la dosis final recomendada. El desenlace principal fue la respuesta objetiva, según revisión central independiente.

Espectacular respuesta con trastuzumab duroxtecán

En general, 184 pacientes que se habían sometido a una mediana de seis líneas de tratamiento previos recibieron la dosis recomendada de trastuzumab deruxtecan (5,4 mg por kilogramo de peso corporal). En el análisis por intención de tratar, se informó una respuesta al tratamiento en 112 pacientes (60,9%). La mediana de duración del seguimiento fue de 11.1 meses, La mediana de la duración de la respuesta fue de 14.8 meses, y la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 16.4 meses.

Trastuzumab duroxtecán con toxicidad pulmonar inesperada

Durante el estudio, los eventos adversos más comunes de grado 3 o superior fueron una disminución en el recuento de neutrófilos (en 20.7% de los pacientes), anemia (en 8.7%) y náuseas (en 7.6%). En la adjudicación independiente, el fármaco del ensayo se asoció con enfermedad pulmonar intersticial en el 13,6% de los pacientes (grado 1 o 2, 10,9%; grado 3 o 4, 0,5%; y grado 5, 2,2%).

En conclusión

Con estos resultados, los autores concluyen que el “Trastuzumab deruxtecán mostró actividad antitumoral duradera en una población de pacientes pretratadas con cáncer de mama metastásico positivo para HER2”. Además de las náuseas y la mielosupresión, se observó enfermedad pulmonar intersticial en un subgrupo de pacientes y requiere atención a los síntomas pulmonares y un control cuidadoso.

Sobre el cáncer de mama HER2-positivo

El cáncer de mama HER2-positivo constituye entre el 10% y el 20% de los cánceres de mama, y se caracteriza por la sobre-expresión del receptor de membrana HER2. Como agregado, gracias a los avances en el tratamiento, el cáncer de mama HER2-positivo pasó de ser uno de los más graves a uno de los mas evitables después de cirugía, y uno de los que mayor supervivencia exhiben en el entorno metastásico. Sin embargo, pese a estos avances, la mayoría de las pacientes con cáncer de metastásico HER2-positivo fallecen por su enfermedad.

El trastuzumab deruxtecan es propiedad de Aztra-Zeneca, y no tiene aprobación regulatoria en Colombia.

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Tucatinib opción para cáncer de mama metastásico HER2-positivo

El estudio HER2CLIMB demuestra que tucatinib, un nuevo agente oral anti-HER2, aumenta la supervivencia en cáncer de mama mestastásico HER2-positivo, con o sin metástasis cerebrales.

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Tucatinib opción para cáncer de mama metastásico HER2-positivo

Las pacientes con cáncer de mama metastásico positivo al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) que tienen progresión de la enfermedad después de la terapia con múltiples agentes dirigidos a HER2 tienen opciones de tratamiento limitadas.

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Tucatinib, un anti-HER2 oral prometedor en cáncer de mama

En consecuencia, se realiza el estudio HER2CLIMB que investiga el tucatinib, un inhibidor oral, altamente selectivo de la tirosina quinasa HER2, en pacientes que han agotado otras estrategias de tratamiento. Los resultados se publican por Rashmir K Murthy, y colaboradores, en el New England Journal of Medicine de febrero 13 de 2020.

Por consiguiente, en el estudio HER2CLIMB se asignaron al azar a pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 previamente tratado con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansina, que tenían o no metástasis cerebrales, para recibir tucatinib o placebo, en combinación con trastuzumab y capecitabina. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión entre los primeros 480 pacientes que se sometieron a la aleatorización.

El brazo con tucatinib mostró mejor supervivencia.

La supervivencia libre de progresión a 1 año fue del 33,1% en el grupo de combinación de tucatinib y del 12,3% en el grupo de combinación de placebo (superioridad del 46% del grupo de combinación más tucatinib sobre el del grupo de combinación más placebo), y la mediana de duración de la supervivencia libre de progresión fue de 7.8 meses y 5.6 meses, respectivamente. La supervivencia global a los 2 años fue del 44,9% en el grupo de combinación de tucatinib y del 26,6% en el grupo de combinación de placebo (superioridad del 34% del tucatinib sobre el placebo). Casi un 25% de las pacientes con metástasis cerebrales tuvieron una supervivencia libre de progresión, comparadas con ninguna en el grupo placebo.

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Diarrea e inflamación del hígado, comunes con tucatinib.

Por consiguiente, los eventos adversos comunes en el grupo de tucatinib incluyeron diarrea, síndrome de eritrodistesia palmo-plantar, náuseas, fatiga y vómitos. La diarrea y los niveles elevados de aminotransferasa de grado 3 o superior fueron más comunes en el grupo de combinación de tucatinib que en el grupo de combinación de placebo.

Los autores concluyen que en pacientes pretratadas con cáncer de mama metastásico positivo para HER2, incluidas aquellas con metástasis cerebrales, agregar tucatinib a trastuzumab y capecitabina resultó en una mejor supervivencia libre de progresión y supervivencia global placebo.

Sobre el cáncer de mama HER2-positivo

Finalmente, el cáncer de mama HER2-positivo constituye entre el 10% y el 20% de los cánceres de mama, y se caracteriza por la sobre-expresión del receptor de membrana HER2. Como agregado, gracias a los avances en el tratamiento, el cáncer de mama HER2-positivo pasó de ser uno de los más graves a uno de los mas evitables después de cirugía, y uno de los que mayor supervivencia exhiben en el entorno metastásico. Sin embargo, pese a estos avances, la mayoría de las pacientes con cáncer de metastásico HER2-positivo fallecen por su enfermedad.

El tucatinib es propiedad de SeattleGenetics, y no tiene aprobación regulatoria en Colombia.

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