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Medicina Clínica

Primer mapa en 3D del interior de células infectadas con Hepatitis C

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Cientificos del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC (CNB-CSIC) y del Sincrotrón ALBA han elaborado un mapa en 3D del interior de células infectadas por el virus de la hepatitis C.

El estudio publicado recientemente en la revista científica ACS Nano, muestra como el grupo de investigadores han conseguido observar en tres dimensiones el interior de una célula infectada y han visto cómo el virus deforma profundamente algunas de sus estructuras.

Para este estudio, los investigadores utilizaron una técnica en el sincrotrón ALBA, que evita que se tengan que manipular las muestras colorantes o reactivas, por lo que la estructura de las mismas se mantiene sin modificar.

En la línea de luz MISTRAL han utilizado una nueva técnica denominada crio-tomografía por rayos X blandos (cryo-SXT) capaz de tomar imágenes en 3D de la células completas en su estado natural, es decir, sin un tratamiento químico previo y sin cortarlas ni desecarlas. 

“Esta técnica –que solo está disponible en cuatro lugares en el mundo (el Sincrotrón ALBA, el sincrotrón alemán BESSY y el inglés Diamond el norteamericano ALS)- nos permite hacer una tomografía a la célula (similar al TAC convencional pero con un millón de veces más de resolución)”, asegura Ana Joaquina Pérez-Berná, investigadora del Sincrotrón ALBA y primera firmante del artículo.

Con esta técnica se logró observar las alteraciones provocadas en el retículo endoplasmático y las mitocondrias de células infectadas. Estas malformaciones se recuperan tras el tratamiento con los fármacos antivirales más comunmente utilizados para curar la hepatitis.

Hoy en día viven en el mundo unos 150 millones de personas infectadas por el virus de la Hepatitis C, una enfermedad que puede desembocar en graves problemas hepáticos y es actualmente la primera causa de trasplante de hígado en el mundo.

Con este hallazgo, explica  Pablo Gastaminza, investigador del CNB-CSIC y autor principal del trabajo, al conseguir introducirse dentro de la célula infectada, “Hemos visto que tanto las membranas del retículo endoplasmático como las mitocondrias están profundamente deformadas.”

Las imágenes del estudio muestran cómo, con el avance de la infección, las malformaciones del retículo endoplasmático van incrementándose, y todas las mitocondrias próximas se van corrompiendo. También se pueden observar malformaciones de las estructuras que permiten la comunicación entre las mitocondrias y el retículo.

Pero además, los autores han observado cómo algunos de los fármacos antivirales más comunes en el tratamiento de la hepatitis C (daclatasvir + sofosbuvir) son capaces de revertir estas alteraciones estructurales. “Usando la luz de sincrotrón hemos visto por primera vez cómo las mitocondrias y el retículo endoplasmático de las células infectadas recuperaban su conformación nativa tras haber sido tratadas sólo durante 7 días con estos fármacos”, comenta Pérez-Berná, investigadora del Sincrotrón ALBA.

Los investigadores consideran que estos hallazgos pueden ser útiles en estudio preclínicos y en el desarrollo de nuevos fármacos, ya que permite observar el efecto de diferentes compuestos sobre las diferentes estructuras internas de la célula.

Actualidad

Medicamento de Eli Lilly para alopecia areata aprueba ensayos de fase III

El medicamento baricitinib de la farmacéutica Eli Lilly usado generalmente para dermatitis atópica mostro buenos resultados en el tratamiento de la alopecia areata grave

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Medicamento de Eli Lilly para alopecia areata aprueba ensayos de fase III

Baricitinib es un medicamento desarrollado por la farmacéutica Eli Lilly para tratar la alopecia areata. Recientemente, la farmacéutica informó los principales resultados del ensayo clínico de fase III “BRAVE-AA2” que evaluaba la seguridad del medicamento en 2 mg y 4 mg diariamente en adultos con alopecia areata grave.

La administración de las dos dosis lograron su objetivo en la semana 36 de tratamiento, mejorando de manera significativa el crecimiento del pelo del cuero cabelludo comparado con los participantes que recibieron placebo.

Recordemos, que la alopecia areata es una enfermedad autoinmune que provoca la caída del pelo en parches, en el cuero cabelludo, la cara y a veces en otras partes del cuerpo. Con estos resultados Baricitinib recibió la designación de terapia innovadora por parte de la FDA para el tratamiento de la enfermedad.

Esta clasificación por parte de la entidad regulatoria permite acelerar el desarrollo y la revisión de medicamentos que sirven para tratar afecciones graves cuando la evidencia clínica demuestra que el medicamento puede mejorar exponencialmente las terapias ya disponibles, pero con base en criterios de valoración significativos.

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Ensayo sobre alopecia areata

En el estudio participaron 546 adultos de Argentina, Australia, Brasil China, Israel, Japón, Corea del Sur, Taiwán y EE.U. Los voluntarios del estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo tenían un 50% de pérdida de cabello, y un episodio de alopecia grave con una duración de más de seis meses pero menor de 8 meses.

Con estas bases, BRAVE-AA2 se convirtió en el primer estudio de fase III con resultados alentadores en alopecia areata. Se espera que los resultados completos del estudio sean publicados a mediados de este año. Sin embargo, algunos detalles del programa “BRAVE” se presentarán póximamente en un congreso médico y se publicarán en una importante revista científica.

De conseguirse un concepto favorable por parte de los reguladores el baricitinib tendría dos usos aprobados para dermatología, ya que este se encuentra autorizado para adultos con dermatitis atópica. “Para aquellos pacientes con alopecia areata, no se trata de una condición estética, sino de una enfermedad autoinmune devastadora que puede tener efectos psicológicos importantes. Pierden mucho más que su cabello”. Menciona el vicepresidente de desarrollo en Inmunología en Lilly, Lotus Malbris.

Baricitinib es un inhibidor oral de JAK autorizado por Lilly se comercializa generalmente bajo el nombre de Olumiant en más de 70 países para pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave. Adicionalmente su uso está aprobado en la Unión Europea y Japón como tratamiento para adultos con dermatitis atópica modera. Pero además se está investigando el uso del medicamento para el lupus eritematoso sistemático (LES), la artritis idiopática juvenil (AIJ) y la COVID-19.

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Medicina Clínica

Analizan medicamento que podría detener el crecimiento de melanomas

Un medicamento oral que inhibe el NLRP3 usado para algunas afecciones cardíacas mostro eficacia para detener el crecimiento de melanomas.

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Analizan medicamento que podría detener el crecimiento de melanomas

Un nuevo fármaco con potencial para detener el crecimiento de melanomas está siendo estudiado por científicos del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado en Estados Unidos. Los resultados publicados en la revista  ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’, señalan que la inhibición del NLRP3 reduce la inflamación de las células del melanoma.

El NLRP3 es un complejo intracelular que según el estudio juega un papel fundamental en la inflamación mediada por el melanoma, lo que desemboca en un crecimiento y progresión del tumor. En este sentido, el equipo evidenció que inhibiendo el NLRP3 puede reducir la inflamación y la expansión del tumor.

El NLRP3 actúa específicamente fomentando la inflamación al inducir a la maduración y la liberación de interlucina-1-beta, una citoquina que provoca inflamación como parte de la respuesta inmune general a a algunas infecciones. No obstante, en el caso del cáncer esta respuesta inflamatoria puede generar el crecimiento y desarrollo de tumores.

“El NLRP3 es un miembro de una familia más amplia que participa en la detección de señales de peligro. Es un receptor que vigila el compartimento intercelular de una célula en busca de moléculas de peligro o patógenos. Cuando el NLRP3 reconoce estas señales, provoca la activación de la caspasa-1, una proteína que interviene en el procesamiento y la maduración de la interleucina-1-beta en su forma biológicamente activa, provocando una intensa respuesta inflamatoria. Descubrimos que en el melanoma este proceso está desregulado, lo que provoca el crecimiento del tumor” detallan los autores.

Con esta base, los científicos pusieron a prueba un inhibidor oral de NLRP3 que ya se había usado en el estudio Dapansutrile y había mostrado ser eficaz en el tratamiento de la gota y diferentes enfermedades. Actualmente el medicamento está siendo evaluado para el tratamiento del Covid-19 en ensayos clínicos de fase II. Los investigadores oncológicos intentan ahora determinar si el inhibidor del NLRP3 puede utilizarse en pacientes con melanoma resistentes a los inhibidores de punto de control.

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Medicina Clínica

Metformina muestra eficacia en el tratamiento del VIH

Un estudio realizado por científicos en Estados Unidos mostró que la metformina (comúnmente usada en pacientes diabéticos) podría ser eficaz en el tratamiento del VIH.

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Metformina muestra eficacia en el tratamiento del VIH

La metformina comúnmente usada para tratar la diabetes mostró eficacia en el tratamiento del VIH según un estudio realizado por científicos de la Universidad de Carolina del Norte en Estados Unidos. La investigación fue posteriormente publicada en “Nature Immunology“.

Los investigadores evidenciaron que cuando el VIH infecta las células T CD4 (células inmunes) ayuda a su vez a alimentar su propia replicación en las demás células a través de un proceso de producción de energía química. Así mismo, encontraron que la metformina tiene la capacidad de inhibir este proceso, lo que quiere decir que suprime la propagación del virus en las células, tanto en cultivos celulares como en ratones.

Recordemos, que según la Organización Mundial de la Salud al menos 38 millones de personas en el mundo tienen VIH, aunque se cree que podría haber un subregistro. El VIH no tiene cura, por lo que los médicos tratan esta infección con varios medicamentos antirretrovirales para suprimir la acción del virus en el organismo.

No obstante, un gran porcentaje de pacientes muestras signos de replicación viral residual y deterioro del sistema inmune, incluso los pacientes que reciben bien el tratamiento deben tomarlos de por vida debido a que el VIH se adhiere al ADN de algunas células infectadas y los medicamentos no pueden erradicar esta reserva genética viral.

Al suministro constante de fármacos antirretrovirales se suma la alta toxicidad de los mismos, lo que provoca que muchos pacientes solo puedan tomarlos de forma intermitente afectado su tratamiento. Pese a que los avances en el tratamiento del virus son grandes aún se deben mejorar muchos aspectos de la terapia.

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Metformina: Nuevo enfoque para el tratamiento del VIH

Un novedoso enfoque señala la necesidad de no atacar directamente al virus sino hacer que las células infectadas no puedan realizar una replicación viral.  Por ejemplo, otra investigación mostró que el VIH aumenta la producción de energía de las células CD4, aparentemente para mejorar la capacidad del virus para replicarse dentro de esas células.

Otro estudio, analizó datos de personas con VIH residentes de África y Asia encontrando que los patrones de expresión génica más estrechamente relacionados con los malos resultados en el tratamiento de los pacientes están vinculados a un proceso de producción de energía denominado fosforilación oxidativa.

Después, hallaron que los medicamentos que inhiben el proceso de fosforilación oxidativa en las células inmunes suprimen la capacidad del VIH de replicarse en otras células. Uno de los medicamentos con esta capacidad es la metformina, considerado seguro, económico y con altos índices de tolerancia entre los pacientes.

Adicionalmente, a partir de un estudio previo se examinaron pacientes con VIH bajo terapia antirretroviral, para evidenciar que después de seis meses de tratamiento, los pacientes que tenían diabetes tipo 2 muchos de los cuales consumían metformina los pacientes que tenían diabetes tipo 2, en comparación con los participantes no diabéticos infectados con VIH. Así mimo, los pacientes diabéticos presentaban niveles superiores de células CD4 y recuperación más rápida con el tratamiento antirretroviral.

En última instancia, los científicos rastrearon la capacidad del VIH para aumentar la fosforilación oxidativa en las células CD4 hasta su aumento de los niveles de NLRX1, una proteína asociada con las mitocondrias, pequeños reactores de oxígeno que ayudan a las células a producir la energía química que necesitan. NLRX1 parece ser un interruptor metabólico clave que utiliza el VIH para mejorar su replicación en las células CD4, lo que a su vez lo convierte en un objetivo potencial para futuros tratamientos contra el VIH.

Finalmente, los investigadores esperan poder continuar con los estudios de la metformina en ensayos preclínicos, ya que el medicamento abre la posibilidad de una nueva terapia que reduzca el consumo de antirretrovirales tóxicos  y podría administrarse a los pacientes antes para reducir la formación de reservorios de VIH. 

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