La simplicidad de la ironía: combinación de inmunoterapias en cáncer de pulmón

FDA otorgó una revisión prioritaria para el licenciamiento de la combinación Ipilimumab/Nivolumab en cáncer de pulmón.
La simplicidad de la ironía combinación de inmunoterapias en cáncer de pulmón
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Por: Andrés Felipe Cardona Zorrilla, oncólogo clínico, Clínica del Country.

Recientemente la FDA (Federal Drug Administration, US) otorgó una revisión prioritaria para el licenciamiento de la combinación Ipilimumab/Nivolumab (Ipi/Nivo) en cáncer de pulmón de células no pequeñas recurrente o metastásico carente de alteraciones genómicas en EGFR y ALK. Esta solicitud se hizo con base en los datos de la parte uno del experimento clínico CheckMate-227, un estudio fase III que evaluó la combinación descrita versus quimioterapia en sujetos sin tratamiento previo.

La información presentada durante el congreso SITC 2020 (Society for Immunotherapy of Cancer) demostró que el régimen Ipi/Nivo generó una supervivencia global (SG) de 17.2 meses versus 14.9 meses para el grupo control en aquellos pacientes con expresión de PD-L1 ≥1% (HR 0.79, IC 97.72% 0.65-0.96; P= 0.007). De igual forma, la combinación Ipi/Nivo tuvo una supervivencia anual del 40% en comparación con 33% para la quimioterapia convencional.

Entre los casos con expresión de PD-L1 ≥50%, la SG en el grupo de inmunoterapia en combinación, entre quienes recibieron Nivo solo y quimioterapia fue de 31.2, 18.1 y 14 meses, respectivamente. Así mismo, la mediana de duración de la respuesta (DR) en estos brazos fue 21.8, 17.5 y 5.8 meses, correspondientemente. La tasa de respuesta global (TRG) también fue favorable para el grupo tratado con Ipi/Nivo (35%), incluyendo respuestas completas (RC) en el 5.8% de los pacientes y parciales (RP) en el 30.1%. Para la monoterapia con Nivolumab la TRG fue 27.5% (RC 3% y RP 24.5%).

Finalmente, la quimioterapia convencional tuvo una TRG del 30% (RC 1.8% y RP 28.2%). En términos de seguridad, los eventos adversos relacionados con el tratamiento ocurrieron con menor frecuencia en quienes recibieron inmunoterapia, sin embargo, la combinación de esta generó un mayor número de interrupciones en el tratamiento (18% para la combinación Ipi/Nivo, 12% para Nivo y 9% para la quimioterapia).

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Durante los últimos tres años hemos obtenido información divergente de los estudios CheckMate-012, 568, 817 y 227, demostrando una supervivencia libre de progresión (SLP) para pacientes expuestos a la combinación Ipi/Nivo que osciló entre los 7.2 y 17.1 meses. A pesar de los resultados descritos recientemente para el estudio CheckMate-227, persiste la controversia alrededor de su diseño adaptativo, por la revaloración dinámica de los desenlaces primarios, el ajuste del tamaño muestral, el uso del TMB (Tumor Mutation Burden) como biomarcador potencial no armonizado, y la selección final del PD-L1 como predictor para la selección de la población blanco, particularmente para los sujetos con un resultado positivo (especialmente cuando no hubo eficacia para aquellos con un nivel de expresión de PD-L1 entre 1-49%).

Este experimento aleatorizó 1.739 pacientes no seleccionados de acuerdo con la expresión de PD-L1; no obstante, el 68% de los pacientes asignados al azar (N = 1.189) tenían tumores con expresión positiva (usando el monoclonal 28-8 Dako). Tempranamente, y según los datos emergentes del estudio CheckMate-568 con respecto a la correlación entre el TMB alto y la eficacia,  se modificó el protocolo del CheckMate-227, y la SLP (evaluada mediante una revisión central independiente y cegada) estratificada por el subtipo histológico del tumor en pacientes con TMB ≥10 Mut/Mb (por el ensayo FoundationOne-CDx) independientemente de la expresión de PD-L1 se agregó como desenlace final coprimario. El otro desenlace coprimario seleccionado fue la SG según la expresión de PD-L1.

De los 1.739 pacientes incluidos en el ensayo clínico, solo 1.004 (58%) tuvieron resultados válidos para evaluar el TMB. De ellos, el 44% tuvo un TMB alto (24% de la población con intención de tratar), y solo 299 fueron seleccionados para evaluar la SLP. Además, no se permitió el entrecruzamiento entre los grupos (cross over), pero ≈30% de los pacientes asignados al brazo de quimioterapia recibió inmunoterapia posteriormente.

La combinación Ipi/Nivo en la población con TMB alto se asoció con una mayor SLP (7,2 frente a 5,5 meses; HR 0.58, IC97,5%, 0,41 a 0,81; P<0,001) y un aumento en la TRG (45% versus 27%) en comparación con la quimioterapia. El beneficio en la SLP fue para todos los subgrupos de TMB-alto independientemente de la expresión de PD-L1 [≥1% HR: 0.62 (IC 95% 0.44-0.88) o <1% HR 0.48 (IC 95% 0.27-0.85)]; sin embargo, inicialmente no se informó el porcentaje de pacientes con tumores que tuvieron un PD-L1 ≥50%, no hubo una influencia significativa para la histología escamosa (HR 0.63  IC 95%, [0.39–1.04]), entre las mujeres (HR 0.70 IC 95% [0.41–1.20]) y según el estado funcional basal  (PS 0, HR 0.62; IC 95% [0,38–1,02]; PS 1, HR 0.55; IC 95% [0,38–0,80]). También vale la pena resaltar que las curvas para la SLP se cruzaron durante los primeros cuatro meses del tratamiento, sugiriendo que un segmento de los pacientes con TMB alto tiene riesgo de hiperprogresión.

El corte de los datos para el CheckMate-227 reportado en 2018 mostró que el HR para la SG en los expuestos a Ipi/Nivo versus la quimioterapia en presencia de un TMB ≥10 Mut/Mb fue 0,77 (IC 95% 0,56-1,06) con una mediana de 23.3 meses versus 16.7 meses, respectivamente. De forma similar, el HR que comparó el mismo desenlace en quienes tuvieron un TMB <10 Mut/Mb fue 0.78 (IC 95% 0,61-1,00), no significativo y comparable a la contraparte de TMB alto, hallazgo que sugirió un valor pronósticopara el marcador en lugar de predictivo. Sobre la base de la falta de beneficio estadístico usando este sistema operativo para estratificar a la población con beneficio, se retiró la solicitud de aprobación regulatoria.

Posterior a la obtención de los resultado de los estudios Keynote-189 y 407, el CheckMate-227 tuvo una nuevo escalón para el análisis de la información (incluyendo el 32% de la población inicial) entre la combinación Ipi/Nivo (N = 187) versus Nivo más quimioterapia (N = 177) o a quimioterapia sola (N = 186). De este corte se encontró que los pacientes con TMB ≥10 Mut/Mb y expresión de PD-L1 <1% tuvieron una SLP más prolongada con Nivo en combinación con quimioterapia (6.2 meses frente a 5.3 meses, HR 0.56, IC 95% 0.35-0.91) o ipilimumab (7.7 meses frente a 5.3 meses, HR 0.48; IC 95% 0,27- 0,85) en comparación con la quimioterapia sola.

La TRG también fue mayor (61% frente a 37% y 21%, respectivamente). Por el contrario, en el subconjunto de pacientes con TMB <10 Mut/Mb y PD-L1 <1%, la adición de nivolumab a la quimioterapia o al ipilimumab no pareció tener ningún beneficio sobre la SLP en comparación con la quimioterapia sola (HR 0.87, 95% IC 0.57-1.33 para nivolumab más quimioterapia y HR 1.17, IC 95% 0.76-1.81 para combinación Ipi/Nivo).

Otros estudios en curso que están evaluando el papel de la combinación Ipi/Nivo con o sin quimioterapia son el CheckMate-877 (fase IIIB/IV) con múltiples cohortes (NCT02869789), y el recientemente presentado CheckMate-9LA (NCT03215706). Por otra parte, el estudio CheckMate-817 está valorando la eficacia de la dosis flat de nivolumab (240 mg cada 15/día) más ipilimumab (1 mg/kg c/6 semanas) hasta la progresión en pacientes con carcinoma de pulmón sin importar el nivel de expresión del PD-L1 (brazo A). El mismo experimento está valorando la combinación descrita en poblaciones especiales (cohorte A1, pacientes con VIH, pacientes con metástasis cerebrales y sujetos con insuficiencia renal o hepática) y en aquellos previamente tratados con una línea usando platino (cohorte B). En el mismo sentido, la cohorte C valorará la eficacia de la combinación Ipi/Nivo en pacientes con tumores que presentan TMB alto (≥10 Mut/Mb) sin considerar la expresión de PD-L1.

Por el momento solo se han informado datos preliminares de la cohorte A, que incluyó 391 pacientes sin tratamiento previo, la mayoría fumadores (91%) con adenocarcinomas (72%). La expresión de PD-L1 ≥1% se informó en el 49%, incluidos un 18% con expresión de PD-L1 ≥50%. El TMB evaluado uniformemente por FoundationOne CDx (39% de los pacientes/N = 151) resultó alto en el 48% de los casos. El 32% de los pacientes tuvo eventos adversos mayores que grado 3, la mediana de SLP fue de 6 meses y la TRG fue del 35%, datos similares a los informados en el estudio CheckMate-227. La evaluación de eficacia discriminada por el nivel de expresión de PD-L1 demostró una mejor TRG y SLP cuando el nivel fue ≥1% frente a los tumores negativos (41% versus 28% y 8.1 versus 5.3 meses, respectivamente), así como en TMB alto versus bajo tumores (54% frente a 29% y 10,9 frente a 4,2 meses).

De cara al próximo congreso ASCO 2020 (American Association of Clinical Oncology) ya se conocen los resultados del estudio MYSTIC que valoró la efectividad de la combinación de Durvalumab/Tremelimumab (Durva/Treme) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico. En este, un análisis exploratorio que valoró la supervivencia de acuerdo con los niveles de TMB (≥16 Mut/Mb) en ctDNA encontró que su elevación se correlacionó con una SG de 16.5 meses con la combinación Durva/Treme versus 10.5 meses para la quimioterapia (HR 0.62, IC 95% 0.45-0.86). La SG a 2 años en la población con alto bTMB fue del 39% con la combinación, del 30% con durvalumab monoterapia y del 18% con quimioterapia, datos equiparables al CheckMate-227.

Hace pocos días se liberaron los resultados del estudio CheckMate-9LA que comparó la efectividad de Nivo (360 mg c/3 semanas) más Ipi (1 mg/kg c/6 semanas) más 2 ciclos de quimioterapia (N = 361) versus 4 ciclos de quimioterapia (N = 358) estratificando la población por el nivel de expresión de PD-L1, el sexo y la histología (escamosa versus adenocarcinoma). Aquellos en el brazo de quimio más Ipi/Nivo recibieron la inmunoterapia hasta la progresión, al presentar toxicidad inaceptable o por 2 años. El triplete prolongó significativamente la SG (HR 0.69, IC 96,71% 0.55-0.87; P = 0.0006), alcanzando una mediana de 15.6 meses versus 10.9 meses para la quimioterapia. La tasa de SG a 1 año para la combinación de quimio-inmunoterapia y quimioterapia fueron del 63 y 47%, respectivamente. Con una mediana de seguimiento limitada (inferior a los dos años), los desenlaces primarios y la toxicidad (47% G3-4 para el triplete) parecen proyectarse de forma similar a los descritos para el CheckMate-227 y 817.

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Con la información a la mesa, ¿está nuestra práctica oncológica lista para usar la combinación Ipi/Nivo o Ipi/Nivo/quimioterapia como alternativas a la primera línea de tratamiento que contempla los regímenes de los estudios Keynote-189 y 407, y del IMPOWER-150? a partir de la evidencia cabe mencionar que la reducción del riesgo de muerte derivada de los estudios CheckMate-227, CheckMate-9LA, Keynote-189, Keynote-407, y del IMPOWER-150 fueron: 21, 31, 44, 36, y 21%, respectivamente. Dado que la actualización del estudio Keynote-189 incluye una mediana de seguimiento de 23.1 meses, periodo tras el cual la SG para la combinación de Carboplatino/Pemetrexed/Pembrolizumab fue de 22 meses (19.5-25.2 meses) y la SLP fue de 9 meses (8.1-9.9 meses), ambos independientes de la expresión de PD-L1 o la presencia de metástasis hepáticas y cerebrales, queda pendiente definir cuál es el segmento para el combo Ipi/Nivo con o sin quimioterapia. Muchos creímos que serían aquellos pacientes con PD-L1 ˂1% con TMB alto, pero la FDA no lo consideró así, en contraposición se inclinó por aquellos con expresión positiva de PD-L1 sabiendo que aquellos que tuvieron niveles entre 1-49% no presentaron beneficio para la SG (HR 0.94, 15.1 meses para ambos el combo de inmunoterapia versus quimioterapia). Ahora bien, la toxicidad >G3 en el estudio Keynote-189 fue 71.9% versus 33% para el CheckMate-227, sin mayor variación en la tasa de descontinuación por efectos adversos (11.9 y 12%, respectivamente).

Considerando la importancia de la relación riesgo/beneficio, le doy mayor credibilidad a la combinación Ipi/Nivo del estudio CheckMate-227, creyendo en su utilidad potencial para pacientes con PD-L1 ≥50%, para aquellos con PD-L1 ˂1%/TMB ≥10 Mut/Mb, y en poblaciones especiales (ancianos con exposición al tabaco y comorbilidad múltiple). Todo esto depende del tiempo, y podría cambiar si la combinación Ipi/Nivo ± quimioterapia mejora la cola de la curva de SG, aumentando el número de supervivientes a largo plazo. La simplicidad de la ironía…

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