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Medicina Clínica

Combinación de fármacos puede ampliar la expectativa de vida de pacientes con ELA

En la actualidad, se han aprobado solo dos medicamentos para la ELA pero ninguno es altamente efectivo.

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Combinación de fármacos puede ampliar la expectativa de vida de pacientes con ELA

Una combinación de dos fármacos inventada por estudiantes universitarios se ha convertido en una potencial terapia para los pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica -ELA-, este es un trastorno neurológico fatal. Sin embargo, con este tratamiento se podría lograr que los pacientes vivan varios meses más de los que estaba proyectado inicialmente.

La patología también conocida como la enfermedad de Lou Gehrig limita la capacidad de los pacientes de hablar, caminar, comer y finalmente roba la capacidad de respirar llevando al paciente a la muerte en un plazo de dos a cinco años.

En la actualidad, se han aprobado solo dos medicamentos para la ELA pero ninguno es altamente efectivo. No obstante, los esfuerzos mundiales para recaudar fondos han impulsado la investigación y desarrollo de más de 20 terapias que están a travesando ensayos clínicos.

La combinación de dos medicamentos denominada AMX0035 fue desarrollada por Joshua Cohen y Justin Klee hace siete años en la universidad de Brown, su objetivo era prevenir la destrucción de neuronas que ocurre con estos trastornos. Es una mezcla de suplemento ya existente y un medicamento pediátrico para la urea.

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Resultados de las pruebas- Estudio ELA

En septiembre se informó que la mezcla de medicamentos ralentizó la progresión de la ELA en 137 pacientes. l medir a los pacientes utilizando una escala de función física, los investigadores encontraron que los que recibieron un placebo disminuyeron en 18 semanas a un nivel que los pacientes que recibieron el tratamiento no alcanzaron hasta las 24 semanas, según la investigadora principal del estudio, la Dra. Sabrina Paganoni.

Pero debido a que ese ensayo se llevó a cabo durante solo 24 semanas, dejó sin respuesta una pregunta crucial sobre si el tratamiento extendió la supervivencia de los pacientes que recibieron la terapia. Después de que terminó el estudio, 98 de los participantes, a quienes no se les había dicho si habían recibido placebo o terapia, tuvieron la opción de tomar la terapia por hasta 30 meses, un formato llamado estudio de extensión de etiqueta abierta.

En este sentido, 90 pacientes incluidos 34 que tomaron placebos empezaron a tomar la combinación farmacológica siete meses después que los 56 pacientes que empezaron con el ensayo . Posteriormente el Dr, Paganoni y su equipo hicieron seguimiento a los pacientes durante casi 3 años.

En este tiempo se pudo evidenciar que los pacientes que tomaron AMX00035 durante el estudio tuvieron una extensión de tiempo de vida de 6.5 meses más en promedio que las personas que consumieron el placebo.

La Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) está exhortando a la FDA a acelerar la revisión para otorgar la a aprobación tan pronto como la compañía fabricante lo solicite, ya que el estudio previo es de fase II y a menudo se solicita un ensayo más grande para la revisión de datos y posterior autorización de uso del medicamento o tratamiento. También se busca que el medicamento pueda usarse para uso “compasivo” mientras está bajo estudio.

Innovación

Científicos hallan posible método para combatir la farmacorresistencia

Investigadores de la Universidad de Georgia encontraron una posible diana para acabar con la farmacorresistencia de algunas bacterias.

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Científicos hallan posible método para combatir la farmacorresistencia

La Universidad de Georgia en Estados Unidos realizó una investigación que evidencia que un componente que se encuentra en las paredes celulares de las bacterias puede ser un factor clave en su desarrollo de su farmacorresistencia.

Las bacterias gramnegativas son organismos muy peligrosos que se propagan fácilmente y son sumamente difíciles de tratar, esto debido a que tienen doble membrana celular, lo que les brinda un blindaje casi impenetrable. Este escudo bloquea la entrada de antimicrobianos, impidiendo que los medicamentos puedan eliminar las bacterias. Simultáneamente los  lipopolisacáridos (moléculas tóxicas) en la superficie de las bacterias generan una respuesta inmune potencialmente mortal.

La investigación publicada en la ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’, el equipo de investigación identifico el rol clave de la molécula cardiolipina en la introducción de esas moléculas tóxicas en la superficie de la membrana, lo que podría representar una nueva diana para terapias futuras que combatan la farmacorresistencia.

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“Si se pregunta dónde tenemos más problemas en el mundo de la resistencia a los antibióticos, es con las bacterias gramnegativas.  La implicación de este hallazgo es que sin cardiolipina, las bacterias no pueden fabricar la membrana externa. Sin esa membrana, son sensibles a los antibióticos y la bacteria está frita” menciona Stephen Trent, líder de la investigación.

Bloqueando el transporte a la membrana celular se podría hacer que las bacterias se volvieran vulnerables a los antimicrobianos, y además que la acumulación de moléculas tóxicas al interior de la célula provocaría la muerte del patógeno.

Antes de la realización de este estudio los científicos no tenían identificado que papel cumplía la cardiolipina en las bacterias, no obstante, en los animales esta molécula cumple un papel integral en la composición de la membrana de las mitocondrias y los organelos con los que la célula produce energía.

Punto débil de la farmacorresistencia

Para determinar el papel de la molécula en las bacterias, los investigadores crearon formas mutantes de ‘E. coli’, que tiene múltiples formas de producir cardiolipina, para intentar determinar qué función cumple el lípido en la célula. El equipo manipuló las enzimas responsables de la producción de cardiolipina para ver si su alteración tenía algún efecto en la bacteria.

Estos ensayos permitieron evidenciar que la alteración de la producción de cardiolipina en la célula de una bacteria poseía segmentaciones mortales. Sin embargo, sin la cardiolipina la célula sigue produciendo lipopolisacáridos tóxicos que no pueden transportarse a la superficie.

Al final, la célula se abrirá. Simplemente revientan y sin las grandes moléculas en la superficie celular, la armadura de la bacteria, que normalmente la haría invulnerable a la mayoría de los antibióticos, se vuelve penetrable” concluyó Trent.

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Medicina Clínica

MyD88: molécula clave para el tratamiento futuro de diabetes

La molécula MyD88 ha sido descubierta con equipos de alta tecnología. En estos primeros hallazgos, se le relaciona con la producción de citoquinas.

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MyD88 molecula clave tratamiento diabetes

A través de una colaboración internacional, científicos estudian la molécula MyD88. Y aunque sus hallazgos todavía son tempranos, se cree que podría brindar importantes aportes a la medicina y la farmacéutica, especialmente si se la incluye dentro de los posibles tratamientos para enfermedades como la diabetes, el cáncer e incluso el covid-19.

Lo más importante según los científicos es el descubrimiento del “eslabón perdido” entre los receptores de las células inmunitarias y la respuesta inflamatoria del organismo. Antes de esta investigación, desde la ciencia se conocía que las señales enviadas por los receptores de la superficie de las células inmunitarias conducían a la inflamación del organismo. Sin embargo, no se comprendía o no se conocía en profundidad las implicaciones a nivel molecular.

Lo que se conoce hasta ahora, y que se ha hecho muy popular por la pandemia, es la descripción del proceso inflamatorio. Esta medida de protección que se desencadena cuando los agentes patógenos entran al cuerpo, puede empeorar la forma en la que el organismo enfrenta cualquier enfermedad en algunos casos. Pero, ¿qué tiene que ver la molécula MyD88 en todo esto? Pues bien, la MyD88 es una olécula de señalización clave en las vías de inmunidad. Su labor consiste en transmitir consiste en transmitir un mensaje de los receptores de las células inmunitarias para que el cuerpo desencadene una respuesta inmunitaria.

Al comprender mejor cómo bloquear esta vía molecular, los investigadores podrían ser capaces de tratar enfermedades como la artritis reumatoide, la diabetes, el cáncer, como se había mencionado al inicio de este artículo.

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Dispositivos de última generación, facilitadores del hallazgo de la molécula

Durante años, la ciencia utilizó dispositivos de rayos X o técnicas de cristalografía para analizar el comportamiento de las proteínas. Pero, los adelantos en tecnología de visualización y análisis molecular facilitaron este hallazgo. De acuerdo con el artículo publicado en la revista Nature, en esta oportunidad las técnicas usadas fueron la difracción de electrones de microcristales y los láseres de electrones libres de rayos X, descritas como dispositivos y métodos de vanguardia por el equipo investigador.

De hecho, se trata de la una de las primeras veces que se ha utilizado la difracción de electrones de microcristales para determinar la estructura de una nueva proteína de esta manera. Además, se trata de una de las primeras comparaciones de estas técnicas emergentes de biología estructural. Según los hallazgos, la molécula MyD88 es un adaptador del receptor tipo Toll (TLR) que señalan para inducir la producción de citoquinas proinflamatorias.

Los receptores tipo Toll (TLR) detectan patógenos y moléculas endógenas asociadas al peligro, iniciando respuestas inmunitarias innatas que conducen a la producción de citoquinas proinflamatorias. La señalización por parte de los TLR se inicia mediante la dimerización de sus dominios TIR citoplásmicos (receptor Toll/interleucina-1 [IL-1R]), seguida del reclutamiento de las proteínas adaptadoras que contienen TIR, incluyendo MyD88 (gen de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88) y MAL (MyD88 adaptor-like/TIRAP).

“Las detalladas interacciones TIR : TIR de las que se informa en este estudio también pueden proporcionar plantillas para el diseño de imitaciones de moléculas pequeñas de las interfaces importantes para inhibir la formación de ensamblajes de orden superior de MyD88 para posibles aplicaciones terapéuticas”, enfatizan los investigadores en la publicación.

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Medicina Clínica

Asocian un grupo de células inmunes a las lesiones de psoriasis

Los resultados de una investigación evidencian que un grupo de células del sistema inmune puede provocar las lesiones típicas de la psoriasis.

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celulas inmunes lesiones de psoriasis

Alrededor del mundo, millones de personas padecen psoriasis, enfermedad trastorno crónico y autoinmune que provoca manchas escamosas en la piel. A día de hoy, este trastorno no tiene una cura definitiva pero sí tratamientos que van desde cremas tópicas hasta medicamentos inyectados que bloquean la inflamación. Sin embargo, para mejorar la calidad de vida de los pacientes, especialistas en esta enfermedad consideran que se necesita información más profunda sobre las alteraciones en el sistema inmune que generan las lesiones en la piel.

Bajo esta premisa, un grupo de investigadores de la Universidad de Chicago realizó un análisis genómico computacional de células inmunitarias de modelos de ratón, con el que descubrieron que ciertos tipos de células inmunitarias cambian su comportamiento de forma inesperada para producir las señales proteicas que causan las lesiones típicas de la psoriasis. Los resultados fueron publicados recientemente en la revista Nature.

En esta investigación también participaron colaboradores de la Universidad de Yale el Instituto Broad del MIT y Harvard, quienes se enfocaron en la comprensión de as células linfoides innatas (ILC, en inglés), células inmunitarias que residen en tejidos de barrera, como la piel y el revestimiento del intestino. Aunque no son tan numerosas como las células T -que desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria adaptativa del organismo-, las ILC detectan, integran, responden y propagan rápidamente las señales, modulando así las respuestas inmunitarias posteriores.

Pero además se tomaron en cuenta estudios previos, en los que se identificó un grupo de ILC en las lesiones de la piel y se propuso su importancia en la conducción de la psoriasis. Una de las limitaciones de estas investigaciones y que se utilizó como punto de partida de la actual era el desconocimiento del origen de dichas células. Para averiguar cuál era su función, el grupo utilizó una combinación de enfoques experimentales y computacionales avanzados.

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¿Cuáles células están involucradas en la psoriasis?

Para esta investigación, se estimuló la inflamación en la piel en modelos animales utilizando la interleucina-23 (IL-23), una citoquina implicada en la causa de las lesiones psoriásicas. Los científicos aislaron miles de ILC de la piel de los ratones en el curso de la inducción de la enfermedad y perfilaron la expresión génica de estas células individualmente mediante la secuenciación del ARN de una sola célula. Durante este proceso, se evidenció que incluso en los animales que carecían de todas las células T, las CIL podían seguir causando psoriasis.

Posteriormente, utilizaron técnicas de aprendizaje automático en estos datos de expresión génica de alta dimensión para modelar cuantitativamente el comportamiento de las ILC antes y en respuesta al tratamiento con IL-23. El principal hallazgo fue el descubrimiento de las múltiples actividades que desarrollan las ILC. Sus modelos sugieren las células de todo el espectro tienen una plasticidad que les permite responder a la señalización de la IL-23 cambiando las acciones programadas, normalmente consideradas una parte estable de sus identidades, para producir las citocinas patógenas que inducen las lesiones cutáneas relacionadas con la psoriasis.

Los científicos validaron experimentalmente estas predicciones utilizando ratones alterados genéticamente que permitieron el seguimiento de los destinos de las células. El enfoque experimental y computacional combinado puede utilizarse para caracterizar no sólo un gen o una proteína, sino programas transcripcionales completos de células inmunitarias individuales, que pueden, con el análisis adecuado, ofrecer una valiosa visión de los patrones de respuesta inmunitaria.

“Estos descubrimientos nos dicen algo nuevo tanto sobre cómo surge la psoriasis como sobre cómo un desencadenante inflamatorio puede cambiar el comportamiento de las células inmunitarias. Ahora pensamos que las identidades de las células ILC son más flexibles y menos predeterminadas que antes. Es decir, las células que están predispuestas a desempeñar un papel pueden hacer algo muy diferente bajo presión”, indicó la profesora asistente Samantha Riesenfeld, líder de la investigación.

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